Введение
Химическое соединение
Фенилбутират натрия, продаваемый под торговой маркой Buphenyl и другими, является солью ароматической жирной кислоты – 4-фенилбутирата (4 PBA) или 4-фенилмасляной кислоты. Фенилбутират натрия также является ингибитором гистондеацетилазы и химическим шапероном, что обусловило исследования его применения в качестве противоопухолевого средства и при заболеваниях, связанных с неправильным сворачиванием белков, таких как муковисцидоз.
Структура и свойства
Фенилбутират натрия — это натриевая соль ароматической жирной кислоты, состоящая из ароматического кольца и бутановой кислоты. Химическое название фенилбутирата натрия — 4-фенилмасляная кислота, натриевая соль. Он образует водорастворимые почти белые кристаллы.
Медицинское применение
Фенилбутират натрия принимается внутрь или через назогастральный зонд в виде таблеток или порошка и обладает очень соленым и горьким вкусом. Он используется для лечения нарушений цикла мочевины – генетических заболеваний, при которых азотистые отходы накапливаются в плазме крови в виде глутамина аммиака (состояние, называемое гипераммонемией) из-за дефицита ферментов карбамоилфосфатсинтазы I, орнитинтранскарбамилазы или аргининосукцинатсинтазы.
Побочные эффекты
Почти у четверти женщин может возникнуть неблагоприятное последствие аменореи или нарушения менструального цикла. В 1982 и 1984 годах исследователи опубликовали в NEJM статьи об использовании бензоата и аргинина при нарушениях цикла мочевины. Применение фенилбутирата натрия было внедрено в начале 1990-х годов, так как он не имеет запаха фенилацетата.
Химический шапрон
При кистозном фиброзе точечная мутация в белке регуляторе трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе, ΔF508 CFTR, вызывает его нестабильность и неправильное сворачивание, в результате чего он задерживается в эндоплазматической сети и не может достичь клеточной мембраны. Отсутствие CFTR в клеточной мембране приводит к нарушению транспорта хлоридов и развитию симптомов кистозного фиброза. Фенилбутират натрия может выступать в роли химического шаперона, стабилизируя мутантный CFTR в эндоплазматической сети и обеспечивая его доставку к поверхности клетки.
Ингибитор гистоновой децитилазы
В связи с его активностью как ингибитор гистоновой деацетилазы, натрия фенилбутират изучается в качестве потенциального агента, индуцирующего дифференцировку при злокачественной глиоме и остром миелоидном лейкозе. Несмотря на то, что проводятся исследования в небольших масштабах, на сегодняшний день нет опубликованных данных, подтверждающих применение данного соединения в клинической практике для лечения рака, и его изучение остается ограниченным. Натрия фенилбутират также исследуется как возможный терапевтический подход при болезни Гентингтона.
Другое
Фенилбутират был связан с увеличением продолжительности жизни у дрозофилы. Исследователи из Университета Колорадо Курт Фрид и Вэнбо Чжоу продемонстрировали, что фенилбутират останавливает прогрессирование болезни Паркинсона у мышей, включая ген DJ-1, который способен защитить дофаминергические нейроны среднего мозга от гибели. По состоянию на 1 июля 2011 года они планируют начать тестирование фенилбутирата для лечения болезни Паркинсона у людей.
Фармакология
Фенилбутират — это пролекарство. В организме человека он сначала превращается в фенилбутирил-КоА, а затем метаболизируется посредством митохондриального бета-окисления, главным образом в печени и почках, в активную форму — фенилацетат. Фенилацетат конъюгируется с глутамином с образованием фенилацетилглутамина, который выводится с мочой. Он содержит такое же количество азота, как и мочевина, что делает его альтернативой мочевине для экскреции азота. Фенилбутират натрия, принимаемый внутрь, может быть обнаружен в крови в течение пятнадцати минут и достигает пиковой концентрации в кровотоке в течение часа. Он метаболизируется до фенилацетата в течение получаса.