Память T-лимфоцитов: подтипы и функции.

Введение

Подмножество Т-лимфоцитов

Т-лимфоциты памяти – это подмножество Т-лимфоцитов, которые могут обладать некоторыми из тех же функций, что и B-клетки памяти. Их происхождение остаётся неясным.

Функция

Специфичные к антигену Т-клетки памяти, специфичные к вирусам или другим микробным молекулам, обнаруживаются как в подмножестве Т-клеток центральной памяти (ТЦМ), так и в подмножестве эффекторных Т-клеток памяти (ТЭМ). Хотя большая часть имеющихся данных основана на наблюдениях за подмножеством цитотоксических Т-клеток (CD8-положительных), аналогичные популяции существуют как для Т-клеток-хелперов (CD4-положительных), так и для цитотоксических Т-клеток. Основная функция клеток памяти – усиленный иммунный ответ после реактивации этих клеток при повторном попадании соответствующего патогена в организм. Важно отметить, что эта область активно изучается, и некоторые сведения могут быть еще недоступны. Т-клетки центральной памяти (ТЦМ): лимфоциты ТЦМ обладают рядом характеристик, общих со стволовыми клетками, наиболее важной из которых является способность к самообновлению, обусловленная главным образом высоким уровнем фосфорилирования ключевого транскрипционного фактора STAT5. У мышей ТЦМ продемонстрировали более эффективный иммунитет против вирусов и бактерий по сравнению с ТЭМ-лимфоцитами в ряде экспериментальных моделей. Эффекторные Т-клетки памяти (ТЭМ): ТЭМ и ТЭМРА лимфоциты преимущественно активны в качестве CD8-вариантов и, следовательно, в основном отвечают за цитотоксическое действие против патогенов. Т-клетки памяти, резидентные в тканях (TRM): поскольку лимфоциты TRM длительно присутствуют в тканях, а особенно – в барьерных тканях (например, эпителии), они имеют решающее значение для быстрого ответа на нарушение барьерной функции и на присутствие любого соответствующего патогена. Одним из механизмов, используемых TRM для сдерживания патогенов, является секреция гранзима B. Однако существуют предположения об их влиянии на подавление нежелательных иммунологических состояний и возможности их применения при лечении аутоиммунных заболеваний.

Поддержание гомеостаза

Клоны Т-клеток памяти, экспрессирующих специфический Т-клеточный рецептор, могут сохраняться в нашем организме десятилетиями. Поскольку Т-клетки памяти имеют более короткий период полураспада, чем наивные Т-клетки, поддержание их популяции, вероятно, связано с непрерывной репликацией и заменой старых клеток. Существуют две конкурирующие модели. Одна из них называется моделью "Включено-выключено-включено". Например, у CD4+ Т-клеток памяти положительные модификации гистонов отмечают ключевые гены цитокинов, экспрессия которых повышается во время вторичного иммунного ответа, включая IFNγ, IL4 и IL17A. Впоследствии были обнаружены многочисленные дополнительные популяции Т-клеток памяти, включая резидентные в тканях Т-клетки памяти (TRM), стволовые клетки памяти (TSCM) и Т-клетки виртуальной памяти. Общей чертой для всех подтипов Т-клеток памяти является их долгоживущесть и способность к быстрому расширению до большого числа эффекторных Т-клеток при повторном контакте с соответствующим антигеном. Таким образом, они обеспечивают иммунной системе "память" о ранее встреченных патогенах. Т-клетки памяти могут быть CD4+ или CD8+ и обычно экспрессируют CD45RO, при этом не экспрессируя CD45RA.

Подтипы Т-клеток памяти

Т-клетки центральной памяти (ТКМ-клетки) экспрессируют CD45RO, C C-химиокиновый рецептор 7 типа (CCR7) и L-селектин (CD62L). Т-клетки центральной памяти также демонстрируют умеренную или высокую экспрессию CD44. Эта субпопуляция памяти обычно обнаруживается в лимфатических узлах и периферической циркуляции. Эффекторные Т-клетки памяти (ТЭМ-клетки) экспрессируют CD45RO, но не экспрессируют CCR7 и L-селектин. Они также демонстрируют умеренную или высокую экспрессию CD44. Поскольку эти Т-клетки памяти лишены лимфоузных рецепторов CCR7, они находятся в периферической циркуляции и тканях. TEMRA обозначает терминально дифференцированные эффекторные клетки памяти, реэкспрессирующие CD45RA, который является маркером, обычно встречающимся на наивных Т-клетках. Подтип Т-клеток периферической памяти (ТПМ-клеток) был идентифицирован на основе умеренной экспрессии CX3CR1. Эти клетки могут мигрировать в ткани из крови и перемещаться в лимфатические узлы независимо от CD62L, для мониторинга тканей. Т-клетки резидентной памяти (TRM) занимают ткани (кожа, легкие, желудочно-кишечный тракт и т.д.) без рециркуляции. Некоторые поверхностные маркеры, ассоциированные с TRM, включают CD69 и интеграин αeβ7 (CD103). Однако стоит отметить, что TRM-клетки, обнаруженные в различных тканях, экспрессируют разные наборы поверхностных маркеров. Считается, что TRM-клетки играют важную роль в защитном иммунитете против патогенов. Исследования также показали двойную роль TRM-клеток в обеспечении защиты и регуляции. По сравнению с ТЭМ-клетками, TRM-клетки секретируют более высокие уровни цитокинов, связанных с защитным иммунитетом, и демонстрируют более низкие уровни маркера пролиферации Ki67. Теперь известно, что существуют и виртуальные клетки памяти CD4. Было предложено множество других подпопуляций Т-клеток памяти. Исследователи изучали стволовые клетки памяти TSCM. Как и наивные Т-клетки, TSCM-клетки являются CD45RO−, CCR7+, CD45RA+, CD62L+ (L-селектин), CD27+, CD28+ и IL-7Rα+, но они также экспрессируют большое количество CD95, IL-2Rβ, CXCR3 и LFA-1 и демонстрируют многочисленные функциональные характеристики, отличающие клетки памяти.

Central memory T cells (TCM cells) express CD45RO, C C chemokine receptor type 7 (CCR7), and L selectin (CD62L). Central memory T cells also have intermediate to high expression of CD44. This memory subpopulation is commonly found in the lymph nodes and in the peripheral circulation. Effector memory T cells (TEM cells) express CD45RO but lack expression of CCR7 and L selectin. They also have intermediate to high expression of CD44. Because these memory T cells lack the CCR7 lymph node homing receptors they are found in the peripheral circulation and tissues. TEMRA stands for terminally differentiated effector memory cells re expressing CD45RA, which is a marker usually found on naive T cells. Peripheral memory T cells (TPM cells) subtype was identified based on intermediate CX3CR1 expression. These cells can migrate to the tissues from blood and traffic to the lymph nodes in a CD62L independent manner, in order to survey the tissues. Tissue resident memory T cells (TRM) occupy tissues (skin, lung, gastrointestinal tract, etc.) without recirculating. Some cell surface markers that have been associated with TRM are CD69 and integrin αeβ7 (CD103). However, it is worth noticing that TRM cells found in different tissues express different sets of cell surface markers. TRM cells are thought to play a major role in protective immunity against pathogens. Studies have also suggested a dual role for TRM cells in protection and regulation. Compared to TEM cells, TRM cells secrete higher levels of protective immunity related cytokines and express lower levels of the proliferation marker Ki67. it is now known that CD4 virtual memory cells also exist. There have been numerous other subpopulations of memory T cells suggested. Investigators have studied Stem memory TSCM cells. Like naive T cells, TSCM cells are CD45RO−, CCR7+, CD45RA+, CD62L+ (L selectin), CD27+, CD28+, and IL 7Rα+, but they also express large amounts of CD95, IL 2Rβ, CXCR3, and LFA 1, and show numerous functional attributes distinctive of memory cells.

Активация, независимая от TCR (с посторонним)

Т-клетки обладают способностью активироваться независимо от стимуляции своим специфическим антигеном, то есть без стимуляции ТЦР. На ранних стадиях инфекции Т-клетки, специфичные к неродственным антигенам, активируются только при наличии воспаления. Это происходит в воспалительной среде, возникающей в результате микробной инфекции, рака или аутоиммунитета как у мышей, так и у людей, и может происходить как локально, так и системно. Более того, активированные "побочные" Т-клетки могут мигрировать к очагу инфекции благодаря повышенной экспрессии CCR5. В раковых тканях человека обнаружено большое количество CD8+ Т-клеток, специфичных к вирусу, но не к опухоли. Этот тип активации считается полезным для организма с точки зрения эффективности элиминации рака. Подобно своим CD8+ аналогам, клетки памяти и эффекторные CD4+ Т-клетки проявляют повышенную чувствительность к активации, не зависящей от ТЦР. IL-1β, синергически с IL-12 и IL-23, стимулирует CD4+ Т-клетки памяти и индуцирует Th17-ответ. Кроме того, IL-18, IL-12 и IL-27 индуцируют экспрессию цитокинов в эффекторных и клетках памяти CD4+ Т-клеток, а IL-2 считается сильным индуктором активации CD4+ Т-клеток, способным замещать стимуляцию ТЦР даже в наивных клетках. Также было показано, что TLR2 экспрессируется на CD4+ Т-клетках памяти, которые в ответ на свой агонист продуцируют IFNγ даже без стимуляции ТЦР.

Роль в патогенности

Активация обзерверов играет роль в ограничении распространения инфекции на ранних стадиях и способствует элиминации опухолей. Однако этот тип активации также может приводить к неблагоприятным последствиям, особенно при хронических инфекциях и аутоиммунных заболеваниях. Повреждение печени при хронической инфекции вирусом гепатита B является результатом инфильтрации CD8+ Т-клеток, неспецифичных к вирусу гепатита B, в ткань. Схожая ситуация наблюдается при острой инфекции вирусом гепатита A, а активированные CD4+ Т-клетки, не связанные с вирусом, способствуют развитию поражений глаз при инфекции вирусом простого герпеса. Повышенная экспрессия IL-15 и последующая избыточная экспрессия NKG2D были связаны с обострением некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как диабет 1 типа, рассеянный склероз и воспалительные заболевания кишечника, например, болезнь Крона и целиакия. Кроме того, у пациентов с ревматоидным артритом отмечалась повышенная экспрессия TLR2 в суставах, хрящах и костях, а в их синовиальной жидкости был обнаружен лиганд TLR2 – пептидогликан.