Введение

Ген, кодирующий белок, у вида Homo sapiens
районный совет здравоохранения в Новой Зеландии

Сукцинатдегидрогеназа [убихинон] железосерная субъединица, митохондриальная (SDHB), также известная как железосерная субъединица комплекса II (Ip), – это белок, кодируемый геном SDHB у человека. Белковый комплекс сукцинатдегидрогеназы (также называемый SDH или Комплекс II) катализирует окисление сукцината (сукцинат + убихинон => фумарат + убихинол). SDHB является одной из четырех белковых субъединиц, формирующих сукцинатдегидрогеназу, остальные три – SDHA, SDHC и SDHD. Субъединица SDHB соединена с субъединицей SDHA на гидрофильном, каталитическом конце комплекса SDH. Она также соединена с субъединицами SDHC/SDHD на гидрофобном конце комплекса, закрепленном в митохондриальной мембране. Субъединица является железосерным белком с тремя железосерными кластерами. Ее молекулярная масса составляет 30 кДа.

Структура

Ген, кодирующий белок SDHB, находится в ядре клетки, а не в митохондриальной ДНК. Однако экспрессируемый белок локализуется во внутренней мембране митохондрий. У человека этот ген расположен на первой хромосоме в локусе p36.1-p35. Ген кодируется 1162 парами оснований, разделенными на 8 экзонов. SDHB содержит железо-серные кластеры, необходимые для переноса электронов через комплекс. Он расположен между SDHA и двумя трансмембранными субъединицами SDHC и SDHD.

Функция

Комплекс SDH расположен на внутренней мембране митохондрий и участвует как в цикле лимонной кислоты, так и в дыхательной цепи. SDHB действует как промежуточное звено в базовом механизме действия фермента SDH, показанном на рисунке 1: SDHA преобразует сукцинат в фумарат в рамках цикла лимонной кислоты. Эта реакция также преобразует FAD в FADH2. Электроны из FADH2 передаются на железные кластеры субъединицы SDHB [2Fe 2S], [4Fe 4S], [3Fe 4S]. Наконец, электроны передаются в пул убихинона (Q) через субъединицы SDHC/SDHD. Эта функция является частью дыхательной цепи. Изначально SDHA окисляет сукцинат посредством депротонирования в месте связывания FAD, образуя FADH2 и высвобождая фумарат, слабо связанный с активным центром, для выхода из белка. Электроны из FADH2 передаются на железные кластеры субъединицы SDHB [2Fe 2S], [4Fe 4S], [3Fe 4S] и перемещаются по [Fe S]-релейной системе, пока не достигнут железо-серного кластера [3Fe 4S]. Затем электроны передаются ожидающей молекуле убихинона в активном центре Q-пула в димере SDHC/SDHD. O1-карбонильный кислород убихинона ориентируется в активном центре (рисунок 4) посредством водородных связей с Tyr83 SDHD. Присутствие электронов в железо-серном кластере [3Fe 4S] индуцирует перемещение убихинона во вторую ориентацию. Это облегчает образование второй водородной связи между карбонильной группой O4 убихинона и Ser27 SDHC. После первого этапа одноэлектронного восстановления образуется семихинонный радикал. Второй электрон поступает из кластера [3Fe 4S] для обеспечения полного восстановления убихинона до убихинола.

Клиническое значение

Мутации зародышевой линии в гене могут вызывать семейную параганглиому (в устаревшей номенклатуре, параганглиома типа PGL4). Это же состояние часто называют семейной феохромоцитомой. Реже эта мутация может приводить к развитию карциномы почечных клеток. Параганглиомы, связанные с мутациями SDHB, часто злокачественные. При злокачественном течении лечение в настоящее время не отличается от лечения любой другой злокачественной параганглиомы/феохромоцитомы.

Процессы заболевания

Точный механизм, посредством которого мутация SDHB приводит к развитию опухолей, не установлен; существует несколько предложенных объяснений.

Производство реактивных видов кислорода

Когда активность сукцинат-убихинона ингибируется, электроны, которые в норме передавались бы через субъединицу SDHB в пул убихинона, вместо этого передаются кислороду (O2), образуя реактивные формы кислорода (ROS), такие как супероксид. Это показано пунктирной красной стрелкой на Рисунке 2. ROS накапливаются и стабилизируют продукцию HIF1α. HIF1α объединяется с HIF1β, формируя стабильный гетеродимерный комплекс HIF, который, в свою очередь, приводит к индукции антиапоптотических генов в ядре клетки.

Нарушение развития апоптоза

Параганглионная ткань происходит из клеток нервного гребня, присутствующих в эмбрионе. Вненадпочечниковые параганглиональные клетки выделяют катехоламины, играющие важную роль в развитии плода. После рождения эти клетки обычно погибают в процессе, запускаемом снижением уровня фактора роста нервов (NGF), что инициирует апоптоз (клеточную смерть). Этот процесс гибели клеток опосредован ферментом пролилгидроксилазой EglN3. Накопление сукцината, вызванное инактивацией SDH, ингибирует пролилгидроксилазу EglN3. В конечном итоге параганглионная ткань, которая в норме должна погибнуть после рождения, сохраняется и впоследствии может спровоцировать развитие параганглиомы/феохромоцитомы.

Повышение регуляции гликолиза

Ингибирование цикла лимонной кислоты вынуждает клетку производить АТФ гликолизом для получения необходимой энергии. Повышенная активность гликолитических ферментов потенциально может блокировать клеточный апоптоз.

Редактирование РНК

Транскрипты мРНК гена SDHB у человека подвергаются редактированию по неизвестному механизму в позиции 136 нуклеотида открытой рамки считывания (ORF), что приводит к замене цитозина (C) на урацил (U) и, как следствие, к образованию стоп-кодона. Это вызывает трансляцию отредактированных транскриптов в укороченный белок SDHB с аминокислотной заменой R46X. Данное редактирование наблюдалось в моноцитах и некоторых лимфоидных клеточных линиях человека и усиливается при гипоксии.