Введение

Лекарственное средство для лечения рака. Лапатиниб (INN), используемый в форме лапатиниб дитосилата (USAN) (торговые марки Tykerb и Tyverb, продаваемые компанией Novartis), – это пероральный препарат для лечения рака молочной железы и других солидных опухолей. Он является двойным ингибитором тирозинкиназы, который блокирует сигнальные пути HER2/neu и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Статус

13 марта 2007 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило лапатиниб для комбинированной терапии пациенток с раком молочной железы, уже получающих капецитабин (Xeloda). В настоящее время препарат одобрен для продажи и клинического применения в США и Новой Зеландии.

Препарат лапатиниб дитосилат классифицируется как S/NM (синтетическое соединение, проявляющее конкурентное ингибирование природного субстрата), являющееся производным или аналогом природного вещества.

Биохимия

Лапатиниб ингибирует тирозинкиназную активность, связанную с двумя онкогенами, EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) и HER2/neu (человеческий EGFR типа 2). Повышенная экспрессия HER2/neu может быть ответственна за определенные типы высокорискованного рака молочной железы у женщин. Подобно сорафенибу, лапатиниб является ингибитором протеинкиназы, который показал способность снижать количество опухолевых стволовых клеток, вызывающих рак молочной железы. Лапатиниб ингибирует процессы передачи сигналов рецепторами, связываясь с АТФ-связывающим карманом домена белковой киназы EGFR/HER2, предотвращая самофосфорилирование и последующую активацию сигнального механизма (см. Рецепторная тирозинкиназа#Трансдукция сигнала).

Рак молочной железы

Лапатиниб используется для лечения рака молочной железы у женщин, не получавших ранее лечение, у пациенток с ER+/EGFR+/HER2+ раком молочной железы, а также у пациенток с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, прогрессировавшим после предшествующей терапии другими химиотерапевтическими препаратами, такими как антрациклины, препараты на основе таксанов или трастузумаб (Герцептин). Рандомизированное клиническое исследование 2006 года, поддержанное GSK, с участием женщин с раком молочной железы, ранее леченных этими препаратами (антрациклином, таксаном и трастузумабом), показало, что назначение лапатиниба в комбинации с капецитабином замедляет время до прогрессирования заболевания по сравнению со схемами, включающими только капецитабин. В исследовании также сообщалось о снижении риска прогрессирования заболевания на 51%, и комбинированная терапия не сопровождалась усилением токсических побочных эффектов. Результаты этого исследования привели к достаточно сложному и специфическому первоначальному показанию для лапатиниба – применению только в комбинации с капецитабином при HER2-положительном раке молочной железы у женщин, у которых заболевание прогрессировало после предшествующей химиотерапии антрациклинами, таксанами и трастузумабом. Ранние клинические исследования показали, что применение высоких доз лапатиниба с прерывистым режимом может обладать большей эффективностью при приемлемой токсичности в лечении рака молочной железы с HER2-переэкспрессией.

Побочные эффекты

Как и многие ингибиторы тирозинкиназ малых молекул, лапатиниб считается хорошо переносимым. Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщается, являются диарея, усталость, тошнота и кожные высыпания. Важно отметить, что кожные высыпания, связанные с приемом лапатиниба, ассоциируются с улучшением прогноза. В клинических исследованиях отмечалось повышение уровня печеночных ферментов. Удлинение интервала QT наблюдалось при применении лапатиниба дитозилата, однако о случаях торсады де Пуанте не сообщалось. Следует соблюдать осторожность у пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией, врожденным синдромом удлиненного интервала QT или при совместном применении лекарственных препаратов, известных своей способностью вызывать удлинение интервала QT. В комбинации с капецитабином часто (в 2% случаев) наблюдается обратимое снижение функции левого желудочка.

Продолжающиеся исследования рака желудка

Исследование фазы III, проведенное в 2013 году для оценки лапатиниба в комбинации с химиотерапией при распространенном HER2-положительном раке желудка, не достигло основной конечной точки – улучшения общей выживаемости (ОВ) по сравнению с химиотерапией в монорежиме. В ходе исследования не было выявлено новых сигналов безопасности, при этом медиана ОВ у пациентов, получавших лапатиниб и химиотерапию, составила 12,2 месяца против 10,5 месяцев у пациентов, получавших плацебо и химиотерапию. Вторичными конечными точками рандомизированного двойного слепого исследования были выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа и продолжительность ответа. Медиана ВБП составила 6 месяцев, частота объективного ответа – 53%, а продолжительность ответа – 7,3 месяца в группе, получавшей исследуемую комбинированную химиотерапию, по сравнению с медианой ВБП в 5,4 месяца, частотой объективного ответа в 39% и продолжительностью ответа в 5,6 месяца в группе, получавшей только химиотерапию. Диарея, рвота, анемия, обезвоживание и тошнота были серьезными нежелательными явлениями (СНЯ), о которых сообщалось у более чем 2% пациентов в группе, получавшей исследуемую комбинированную химиотерапию, в то время как рвота была наиболее часто регистрируемым СНЯ в группе химиотерапии.