Шваннотоматоз: редкое генетическое заболевание, характеризующееся множественными шванномами и неврологическими осложнениями. Инфо о симптомах и причинах.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Редкое генетическое заболевание
Rare genetic disorder
Шванноматоз – это крайне редкое генетическое заболевание, тесно связанное с более распространенным нейрофиброматозом (НФ). Впервые описанное у пациентов из Японии, оно характеризуется множественными кожными шванномами, опухолями центральной нервной системы и другими неврологическими осложнениями, но без типичных признаков НФ. Точная частота встречаемости шванноматоза неизвестна, однако в некоторых популяциях отмечается всего 1 случай на 1,7 миллиона человек. Шванномы – это преимущественно доброкачественные опухоли, часто встречающиеся у людей с НФ2 и шванноматозом (иногда называемым нейрофиброматозом III типа). Клетки Швана – это глиальные клетки, которые формируют миелиновую оболочку вокруг аксонов нервных клеток. Миелин – это липидное покрытие, ускоряющее проведение нервных импульсов. Неконтролируемая пролиферация клеток Швана, заключенная в капсулу, приводит к образованию шванномы. Несмотря на доброкачественность, шванномы становятся опасными, когда растущая опухоль сдавливает нерв. Шванномы, расположенные на аксонах чувствительных нервов, вызывают хроническую интенсивную боль. Варианты лечения шванном включают хирургическое удаление, лучевую терапию, кибернож или внутрикапсулярную энуклеацию. Ранее шванномы также называли невриномой и нейрилеммомой.
Schwannomatosis is an extremely rare genetic disorder closely related to the more common disorder neurofibromatosis (NF). Originally described in Japanese patients, it consists of multiple cutaneous schwannomas, central nervous system tumors, and other neurological complications, excluding hallmark signs of NF. The exact frequency of schwannomatosis cases is unknown, although some populations have noted frequencies as few as 1 case per 1.7 million people. Schwannomas are mostly benign tumors that commonly occur in individuals with NF2 and schwannomatosis (sometimes called neurofibromatosis type III). Schwann cells are glial cells that myelinate the axons of nerve cells. Myelin is a lipid covering that speeds the conduction of action potentials. When Schwann cells proliferate out of control in an encapsulation it is called a schwannoma. Although schwannomas are benign they become detrimental when the growing tumor compresses the nerve. Schwannomas on sensory nerve axons cause chronic severe pain. Treatment options for schwannomas are to surgically remove them, have radiation, cyberknife or intracapsular enucleation. Previous designations for schwannomas include neurinoma and neurilemmoma.
Причина
Кандидатный ген шваннотоматоза, названный SMARCB1, является геном-супрессором опухолей, который регулирует клеточный цикл, рост и дифференцировку. У пациентов с шваннотоматозом была выявлена инактивирующая мутация зародышевой линии в экзоне 1 гена-супрессора опухолей SMARCB1. Он расположен на хромосоме 22 на небольшом расстоянии от гена NF2. Однако молекулярный анализ гена NF2 у пациентов с шваннотоматозом показал наличие инактивирующих мутаций в опухолевых клетках, но не обнаружено доказательств мутаций зародышевой линии, которые встречаются у пациентов с NF2. Механизм, включающий гены SMARCB1 и NF2, может быть ответственен за развитие заболевания, поскольку анализ опухолей шванном указывает на наличие инактивирующих мутаций в обоих генах – SMARCB1 и NF2. Тем не менее, существует предположение о вовлечении неидентифицированного гена (генов) шваннотоматоза в большинстве случаев. Это связано с тем, что в одном исследовании не было обнаружено мутаций SMARCB1 у пациентов с семейным шваннотоматозом. У некоторых пациентов с шваннотоматозом отсутствуют мутации SMARCB1 или NF2. Кроме того, у многих пациентов наблюдается соматический мозаицизм по мутациям в гене NF2 или SMARCB1, что означает, что некоторые соматические клетки несут мутацию, а другие – нет, у одного и того же пациента. В конечном итоге, опухолеобразование при шванномах не зависит исключительно от одного генного локуса. В отношении генов SMARCB1 и NF2 важно понимать различие между конституциональными и соматическими мутациями. Конституциональные мутации – это первичные события инактивации, которые часто представляют собой небольшие мутации, такие как точечные мутации и делеции/инсерции одиночных пар оснований. Соматические мутации – это вторичные мутации, которые могут быть также небольшими мутациями или потерей оставшейся аллели гена. Шванномы от одного пациента имеют одинаковые конституциональные мутации, но различные соматические мутации. Кроме того, конституциональная мутация может присутствовать в не опухолевых тканях. SMARCB1 также известен как INI1, hSNF5 или BAF47. SMARCB1 мутирует и при других опухолях, включая злокачественные опухоли головного мозга и почек у детей. Похоже, что гетерозиготы по мутациям в гене SMARCB1 имеют повышенный риск развития злокачественной опухоли почек в раннем детстве, но если они выживают до взрослого возраста, у них может быть предрасположенность к развитию шванном. У одного пациента с шваннотоматозом была обнаружена мутация в экзоне 2 гена SMARCB1. У другого пациента выявлена новая делеция зародышевой линии SMARCB1, поскольку большинство мутаций SMARCB1 являются точечными или со сдвигом рамки считывания. У этого пациента генетический анализ различных шванном показал инактивацию как генов SMARCB1, так и NF2. Шванноматоз известен как генетическое заболевание. Однако семейная встречаемость необъяснимо редка.
The candidate schwannomatosis gene, named SMARCB1, is a tumor suppressor gene that regulates cell cycle, growth and differentiation. An inactivating germline mutation in exon 1 of the tumor suppressor gene SMARCB1 has been reported in patients with schwannomatosis. It is located on chromosome 22 a short distance from the NF2 gene. However, molecular analysis of the NF2 gene in schwannomatosis patients has shown the presence of inactivating mutations in the tumor cells, but no evidence of the germline mutations that are found in NF2 patients. A mechanism involving both the SMARCB1 and NF2 genes may be responsible for the development of the disease because tumor analysis of schwannomas indicates the presence of inactivating mutations in both the SMARCB1 and NF2 genes. However, there is speculation about the involvement of an unidentified schwannomatosis gene(s) in most cases. This is because one study found no SMARCB1 germinal mutations in patients with familial schwannomatosis. Some schwannomatosis patients do not have SMARCB1 or NF2 mutations. Furthermore, many patients exhibit somatic mosaicism for mutations in the NF2 or SMARCB1 gene, which means that some somatic cells have the mutation and some do not in the same patient. Ultimately, the tumorigenesis of schwannomas is not solely dependent on one gene locus alone. In regards to the SMARCB1 and NF2 genes, it is important to understand constitutional mutations and somatic mutations. Constitutional mutations are the first inactivation events that are often small mutations, such as point mutations and deletion/insertion of single base pairs. Somatic mutations are the second mutations that occur and may also be another small mutation or the loss of the remaining allele of the gene. Schwannomas from one patient share the same constitutional mutations but have distinct somatic mutations. In addition, the constitutional mutation may be present in non tumor. SMARCB1 is also known as INI1, hSNF5, or BAF47. SMARCB1 is mutated in additional tumors including malignant brain & kidney tumors in children. It seems that heterozygotes for mutations in the SMARCB1 gene have an increased risk to develop a malignant kidney tumor in early childhood but if they survive to adulthood, they may be predisposed to the development of schwannomas. One schwannomatosis patient had a mutation in exon 2 of the SMARCB1 gene. Another patient exhibited a novel germline deletion of the SMARCB1, because most SMARCB1 mutations are point or frameshift. In this patient genetic analysis from different schwannomas indicated inactivation of both the SMARCB1 and NF2 genes. Schwannomatosis is known to be a genetic disorder. However, familial occurrence is inexplicably rare.
Пренатальная
Шванноматоз можно диагностировать ещё до рождения в рамках NHS.
Schwannomatosis can be tested prenatally on the NHS.