Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Белки млекопитающих, обнаруженные у Homo sapiens Семья 18 членов семейства растворенных носителей (SLC18A2), также известная как везикулярный моноаминотранспортер 2 (VMAT2), является белком, который у людей кодируется геном SLC18A2. SLC18A2 - это интегральный мембранный белок, который транспортирует моноамины, особенно нейротрансмиттеры, такие как дофамин, норадреналин, серотонин и гистамин, из клеточного цитозола в синаптические везикулы. В нейронах, высвобождающих дофамин нигростриатальным и мезолимбическим путями, функция SLC18A2 также необходима для везикулярного высвобождения нейротрансмиттера GABA.
Mammalian protein found in Homo sapiens
The solute carrier family 18 member 2 (SLC18A2) also known as vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) is a protein that in humans is encoded by the SLC18A2 gene. SLC18A2 is an integral membrane protein that transports monoamines—particularly neurotransmitters such as dopamine, norepinephrine, serotonin, and histamine—from cellular cytosol into synaptic vesicles. In nigrostriatal pathway and mesolimbic pathway dopamine releasing neurons, SLC18A2 function is also necessary for the vesicular release of the neurotransmitter GABA.
Связывающие участки и лиганды
Считается, что SLC18A2 обладает по меньшей мере двумя различными местами связывания, которые характеризуются связыванием тетрабеназина (TBZ) и резерпина с транспортером. Ингибиторы SLC18A2, такие как тетрабеназин и резерпин, снижают концентрацию моноаминовых нейротрансмиттеров в синаптической щеле, ингибируя поглощение через SLC18A2; ингибирование поглощения SLC18A2 этими препаратами предотвращает накопление нейротрансмиттеров в синаптических везикулах и уменьшает количество нейротрансмиттеров, которые высвобождаются через экзоцитоз. Хотя многие заместительные амфетамины индуцируют высвобождение нейротрансмиттеров из везикулов через SLC18A2, а также ингибируют поглощение через SLC18A2, они могут способствовать высвобождению моноаминовых нейротрансмиттеров в синаптическую щель, одновременно изменяя направление транспортировки через первичные белки транспортировки плазменной мембраны для моноаминов (т. е. транспортер дофамина, транспортер норэпинефрина и транспортер серотонина) в моноаминовых нейронах. Другие ингибиторы SLC18A2, такие как GZ 793A, ингибируют усиливающие эффекты метамфетамина, но сами не вызывают стимулирующего или усиливающего эффекта. Исследователи обнаружили, что ингибирование транспорта дофамина (но не SLC18A2) блокирует эффекты амфетамина и кокаина; в то время как в другом эксперименте было отмечено, что отключение SLC18A2 (но не транспорта дофамина) предотвращает любое заметное действие у испытуемых животных после введения амфетамина, но не кокаина. Это говорит о том, что амфетамин может быть атипичным субстратом, который практически не способен предотвращать повторное поглощение дофамина путем связывания с транспортером дофамина, но вместо этого использует его для входа в нейрон, где затем взаимодействует с SLC18A2, чтобы вызвать выделение дофамина из его пузырьков в цитоплазму, после чего транспортеры дофамина с прикрепленными амфетаминными субстратами перемещают этот недавно высвобожденный дофамин в синаптическую щель.
SLC18A2 is believed to possess at least two distinct binding sites, which are characterized by tetrabenazine (TBZ) and reserpine binding to the transporter. SLC18A2 inhibitors like tetrabenazine and reserpine reduce the concentration of monoamine neurotransmitters in the synaptic cleft by inhibiting uptake through SLC18A2; the inhibition of SLC18A2 uptake by these drugs prevents the storage of neurotransmitters in synaptic vesicles and reduces the quantity of neurotransmitters that are released through exocytosis. Although many substituted amphetamines induce the release of neurotransmitters from vesicles through SLC18A2 while inhibiting uptake through SLC18A2, they may facilitate the release of monoamine neurotransmitters into the synaptic cleft by simultaneously reversing the direction of transport through the primary plasma membrane transport proteins for monoamines (i. e., the dopamine transporter, norepinephrine transporter, and serotonin transporter) in monoamine neurons. Other SLC18A2 inhibitors such as GZ 793A inhibit the reinforcing effects of methamphetamine, but without producing stimulant or reinforcing effects themselves. Researchers have found that inhibiting the dopamine transporter (but not SLC18A2) will block the effects of amphetamine and cocaine; while, in another experiment, observing that disabling SLC18A2 (but not the dopamine transporter) prevents any notable action in test animals after amphetamine administration yet not cocaine administration. This suggests that amphetamine may be an atypical substrate with little to no ability to prevent dopamine reuptake via binding to the dopamine transporter but, instead, uses it to enter a neuron where it then interacts with SLC18A2 to induce efflux of dopamine from their vesicles into the cytoplasm whereupon dopamine transporters with amphetamine substrates attached move this recently liberated dopamine into the synaptic cleft.
Ингибирование
SLC18A2 необходим для высвобождения нейротрансмиттеров из аксонных окончаний моноаминовых нейронов в синаптическую щель. Если функция SLC18A2 ингибирована или нарушена, моноаминовые нейротрансмиттеры, такие как дофамин, не могут высвобождаться в синапсе через типичные механизмы высвобождения (т. е. экзоцитоз, возникающий в результате потенциалов действия). Употребляющие кокаин демонстрируют заметное снижение иммунореактивности SLC18A2. У пациентов с кокаиновыми расстройствами настроения наблюдалась значительная потеря иммунореактивности SLC18A2; это может отражать повреждение дофаминовых аксонных терминалов в стриатуме. Эти изменения в нейронах могут играть роль в нарушении настроения и мотивационных процессов у более серьезных наркоманов.
SLC18A2 is essential for enabling the release of neurotransmitters from the axon terminals of monoamine neurons into the synaptic cleft. If SLC18A2 function is inhibited or compromised, monoamine neurotransmitters such as dopamine cannot be released into the synapse via typical release mechanisms (i. e., exocytosis resulting from action potentials). Cocaine users display a marked reduction in SLC18A2 immunoreactivity. Those with cocaine induced mood disorders displayed a significant loss of SLC18A2 immunoreactivity; this might reflect damage to dopamine axon terminals in the striatum. These neuronal changes could play a role in causing disordered mood and motivational processes in more severely addicted users.
В популярной культуре
Генетик Дин Хэмер предположил, что определенная аллель гена SLC18A2 коррелирует с духовностью, используя данные опроса курильщиков, который включал вопросы, предназначенные для измерения "самотрансцендентности". Хамер проводил исследование духовности в сторону, независимо от исследования курения Национального института рака. Его результаты были опубликованы в книге "Ген Бога: как вера заложена в наши гены". Сам Хамер отмечает, что SLC18A2 играет в большей степени незначительную роль в влиянии на духовность. Исследование Хамера не было опубликовано в рецензируемом журнале, и повторный анализ корреляции показывает, что оно не является статистически значимым.
Geneticist Dean Hamer has suggested that a particular allele of the SLC18A2 gene correlates with spirituality using data from a smoking survey, which included questions intended to measure "self transcendence". Hamer performed the spirituality study on the side, independently of the National Cancer Institute smoking study. His findings were published in the mass market book The God Gene: How Faith Is Hard Wired into Our Genes. Hamer himself notes that SLC18A2 plays at most a minor role in influencing spirituality. Hamer's study has not been published in a peer reviewed journal and a reanalysis of the correlation demonstrates that it is not statistically significant.