Dexrazoxane

Введение

Химическое соединение декстразоксан гидрохлорид (Zinecard, Cardioxane) является кардиозащитным средством. Его открыл Юджин Герман в 1972 году. Введение декстразоксана в IV в кислом состоянии с регулированием pH HCl.

Применение

Декзразокан применяется для защиты сердца от кардиотоксических побочных эффектов химиотерапевтических препаратов, таких как антрациклины, такие как даонурубицин или доксорубицин или другие химиотерапевтические препараты. Однако в июле 2011 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) опубликовало заявление, ограничивающее использование только у взрослых больных раком, которые получили > 300 мг/ м2 доксорубицина или > 540 мг/ м2 эпирубицина, и общее одобрение использования для защиты сердца. Это показало, что вероятность возникновения вторичных злокачественных новообразований и острой миелогенной лейкемии у педиатрических пациентов, получавших лечение различных видов рака как декстразоксаном, так и другими химиотерапевтическими средствами, связанными со вторичными злокачественными новообразованиями, была выше. 19 июля 2017 года, на основе оценки имеющихся в настоящее время данных, Европейская комиссия приняла юридически обязывающее решение для всего ЕС о выполнении рекомендаций Комитета по лекарственным средствам для человека (CHMP) по дексаразокану и отменила противопоказания 2011 года для первичной профилактики кардиотоксичности, вызванной антрациклином, при использовании дексаразоксана у детей и подростков, где ожидаются высокие дозы (≥ 300 мг/ м3) антрациклинов. Американское Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) определило декстразокан как лекарственное средство для сирот для "профилактики кардиомиопатии у детей и взрослых в возрасте от 0 до 16 лет, получающих антрациклины". Это решение позволяет практически всем детям получать декстразоксан, начиная с первой дозы антрациклина по усмотрению лечащего врача. Изменение маркировки агентством, объявляющим декстразокан в качестве одобренного кардиоонкологического защитного средства, было сопровождено пересмотром агентством. В настоящее время единственным одобренным FDA и EMA кардиопротективным средством для кардиопротекции антрациклинами является декстразокан, который обеспечивает эффективную первичную кардиопротекцию от кардиотоксичности, вызванной антрациклинами, без снижения активности антрациклинов и без усиления вторичных злокачественных новообразований. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США также одобрило использование декстразоксана в качестве средства для лечения экстравазации, вызванной внутривенной химиотерапией антрациклинами. Экстравазация - это нежелательное явление, при котором химиотерапия, содержащая антрацилины, вытекает из кровеносного сосуда и некротизирует окружающую ткань.

Dexrazoxane has been used to protect the heart against the cardiotoxic side effects of chemotherapeutic drugs such as anthracyclines, such as daunorubicin or doxorubicin or other chemotherapeutic agents. However, in July 2011 the European Medicines Agency (EMA) released a statement restricting use only in adult patients with cancer who have received > 300 mg/m2 doxorubicin or > 540 mg/m2 epirubicin and general approval for use for cardioprotection. That showed a possibly higher rate of secondary malignancies and acute myelogenous leukemia in pediatric patients treated for different cancers with both dexrazoxane and other chemotherapeutic agents that are associated with secondary malignancies. On 19 July 2017, based on evaluation of the currently available data the European Commission issued an EU wide legally binding decision to implement the recommendations of the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) on dexrazoxane and lifted its 2011 contraindication for primary prevention of anthracycline induced cardiotoxicity with dexrazoxane in children and adolescents where high doses (≥ 300 mg/m3) of anthracyclines are anticipated. Dexrazoxane was designated by the US FDA as an orphan drug for "prevention of cardiomyopathy for children and adults 0 through 16 years of age treated with anthracyclines". This decision allows virtually all children to receive dexrazoxane starting with the first dose of anthracycline at the discretion of the treating provider. The label change by the agency announcing dexrazoxane as an approved cardio oncology protectant has been followed by a review by the agency. Currently, the only FDA and EMA approved cardioprotective treatment for anthracycline cardioprotection is dexrazoxane, which provides effective primary cardioprotection against anthracycline induced cardiotoxicity without reducing anthracycline activity and without enhancing secondary malignancies. The United States Food and Drug Administration has also approved a dexrazoxane for use as a treatment of extravasation resulting from IV anthracycline chemotherapy. Extravasation is an adverse event in which chemotherapies containing anthracylines leak out of the blood vessel and necrotize the surrounding tissue.

Механизм

Как производный EDTA, декстразокан хелатирует железо и таким образом уменьшает количество ионов металлов, комплексирующихся с антрациклином, и, следовательно, уменьшает образование супероксидных радикалов. Точный механизм хелации неизвестен, но предполагается, что декстразокан может преобразовываться в кольцевую открытую форму внутриклеточно и мешать генерации свободных радикалов, опосредованной железом, что, как считается, частично отвечает за кардиомиопатию, вызванную антриациклином. Было высказано предположение, что декстразокан может быть использован для дальнейшего исследования для синтеза новых противомалярийных препаратов.