Metaplasticity

Введение

Метапластичность - термин, первоначально придуманный У. К. Абрахамом и М. Ф. Бером для обозначения пластичности синаптической пластичности. До этого времени синаптическая пластичность относилась к пластической природе отдельных синапсов. Однако эта новая форма относилась к пластичности самой пластичности, отсюда термин метапластичность. Идея заключается в том, что предыдущая история активности синапса определяет его текущую пластичность. Это может играть роль в некоторых основных механизмах, которые, как считается, важны для памяти и обучения, таких как долгосрочная потенция (LTP), долгосрочная депрессия (LTD) и так далее. Эти механизмы зависят от текущего синаптического "состояния", определяемого текущими внешними влияниями, такими как уровень синаптического ингибирования, активность модуляторных афферентов, таких как катехоламины, и пул гормонов, влияющих на изучаемые синапсы. Недавно стало ясно, что предыдущая история синаптической активности является дополнительной переменной, которая влияет на синаптическое состояние и, следовательно, степень LTP или LTD, полученных в результате данного экспериментального протокола. В некотором смысле, тогда, синаптическая пластичность управляется зависимой от активности пластичностью синаптического состояния; такая пластичность синаптической пластичности была названа метапластичностью. О метапластичности известно мало, и в настоящее время проводится много исследований по этому вопросу, несмотря на трудности его изучения, из-за его теоретической важности в мозговой и когнитивной науке. Большинство исследований этого типа проводятся с помощью культивированных клеток гиппокампа или гиппокампальных резцов.

Пластичность хаббиана

Мозг "пластичный", то есть его можно сформировать и сформировать. Эта пластичность позволяет вам учиться на протяжении всей жизни; ваши синапсы меняются в зависимости от вашего опыта. Новые синапсы могут быть созданы, старые разрушены, а существующие могут быть укреплены или ослаблены. Первоначальная теория пластичности называется "Хеббианская пластичность", названная в честь Дональда Хепба в 1949 году. Быстрое, но эффективное резюме теории Хеббиана заключается в том, что "клетки, которые вместе горят, вместе связываются", вместе - это ключевое слово, которое будет объяснено в ближайшее время. Хебб описал раннюю концепцию теории, а не саму механику. В хевбианской пластичности участвуют два механизма: LTP и LTD, обнаруженные Блиссом и Ломо в 1973 году. LTP, или долгосрочная потенцияция, является увеличением чувствительности синапсов вследствие длительного периода активности как в пресинаптическом, так и в постсинаптическом нейронах. Этот длительный период активности обычно концентрированные электрические импульсы, обычно около 100 Гц. Это называется "случайным" обнаружением, поскольку оно укрепляет синапсы только в том случае, если была достаточная активность как в пресинаптических, так и в постсинаптических клетках. Если постсинаптическая клетка не деполяризована в достаточной степени, то обнаружение совпадений не происходит, и не возникает LTP/LTD. LTD, или долгосрочная депрессия, работает таким же образом, однако она фокусируется на отсутствии деполяризации совпадения. LTD может быть вызвана электрическими импульсами около 5 Гц. Эти изменения характерны для синапсов. Нейрон может иметь много различных синапсов, все контролируемые через те же механизмы, которые определены здесь. Самый ранний предложенный механизм пластической активности основан на глутаматных рецепторах и их способности меняться в количестве и силе на основе активности синапсов. Глютамат связывается с двумя основными типами рецепторов: AMPA- рецепторами (AMPAR) и NMDA- рецепторами (NMDAR). Они названы в честь лекарств, которые связываются с рецепторами: альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазольпропионовая кислота (AMPA) и N-метил-D-аспартат (NMDA), соответственно, но они оба связываются с глутаматом. Когда глутаматергический синапс высвобождает глутамат, он связывается с любыми рецепторами AMPA и NMDA, присутствующими в постсинаптической мембране. AMPA-рецепторы - ионотропные рецепторы, которые отвечают за быструю синаптическую передачу. В двух словах, рецепторы NMDA вызывают ответ в клетке только тогда, когда было передано достаточно глутамата, чтобы заставить эту клетку деполяризоваться достаточно, чтобы разблокировать рецептор NMDA. Достаточная деполяризация в мембране вызовет блокировку магниевых катионов в NMDA-рецепторах, что позволит притоку кальция в клетку. NMDA-рецепторы являются "детекторами совпадений". Они определяют, когда пресинаптический и постсинаптический нейрон связаны во времени посредством активности. Когда это происходит, NMDA-рецепторы становятся контрольным механизмом, который диктует, как должны быть перестроены AMPA и NMDA-рецепторы. Перестройка AMPA и NMDA рецепторов стала центральным направлением текущих исследований метапластичности, поскольку она непосредственно определяет пороговые значения LTP и LTD. Однако некоторые данные указывают на то, что рецепторы, связанные с белком G (GPCR), отвечают за контроль активности рецепторов NMDA, что предполагает, что изменения силы синаптических связей, вызванные NMDAR, модулируются активностью GPCR. Существует большое количество исследований, направленных на поиск специфических ферментов и внутриклеточных путей, участвующих в модуляции мембранных AMPA-рецепторов, опосредованной NMDAR. Недавние биохимические исследования показали, что дефицит белка тенасцина R (TNR) приводит к метапластическому увеличению порога для индукции LTP. TNR - это белок внеклеточного матрикса, экспрессируемый олигодендроцитами во время миелинизации.

The brain is "plastic", meaning it can be molded and formed. This plasticity is what allows you to learn throughout your lifetime; your synapses change based on your experience. New synapses can be made, old ones destroyed, or existing ones can be strengthened or weakened. The original theory of plasticity is called "Hebbian plasticity", named after Donald Hebb in 1949. A quick but effective summary of Hebbian theory is that "cells that fire together, wire together", together being the key word here which will be explained shortly. Hebb described an early concept of the theory, not the actual mechanics themselves. Hebbian plasticity involves two mechanisms: LTP and LTD, discovered by Bliss and Lomo in 1973. LTP, or long term potentiation, is the increase of synapse sensitivity due to a prolonged period of activity in both the presynaptic and postsynaptic neuron. This prolonged period of activity is normally concentrated electric impulses, usually around 100 Hz. It is called "coincidence" detection in that it only strengthens the synapse if there was sufficient activity in both the presynaptic and postsynaptic cells. If the postsynaptic cell does not become sufficiently depolarized then there is no coincidence detection and LTP/LTD do not occur. LTD, or long term depression, works the same way however it focuses on a lack of depolarization coincidence. LTD can be induced by electrical impulses at around 5 Hz. These changes are synapse specific. A neuron can have many different synapses all controlled via the same mechanisms defined here. The earliest proposed mechanism for plastic activity is based around glutamate receptors and their ability to change in number and strength based on synapse activity. Glutamate binds two main receptor types: AMPA receptors (AMPARs) and NMDA receptors (NMDARs). These are named after drugs that bind to the receptors: alpha amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazolepropionic acid (AMPA) and N methyl D aspartate (NMDA), respectively, but they both bind glutamate. When a glutamatergic synapse releases glutamate it binds to any AMPA and the NMDA receptors present in the postsynaptic membrane. The AMPA receptors are ionotropic receptors that are responsible for fast synaptic transmission. In a nutshell the NMDA receptors evoke a response in the cell only when sufficient glutamate has been transmitted to cause that cell to depolarize enough to unblock the NMDA receptor. Sufficient depolarization in the membrane will cause the magnesium cation blockade in the NMDA receptors to vacate, thus allowing calcium influx into the cell. NMDA receptors are "coincidence detectors". They determine when the presynaptic and postsynaptic neuron are linked in time via activity. When this occurs, NMDA receptors become the control mechanism that dictates how the AMPA and NMDA receptors are to be rearranged. The rearrangement of AMPA and NMDA receptors has become the central focus of current studies of metaplasticity as it directly determines LTP and LTD thresholds. However, some evidence indicates that G protein coupled receptors (GPCRs) are responsible for controlling NMDA receptor activity, which suggests that NMDAR mediated changes in synaptic strength are modulated by the activity of GPCRs. There is large amounts of research focused on finding the specific enzymes and intracellular pathways involved in the NMDAR mediated modulation of membrane AMPA receptors. Recent biochemical research has shown that a deficiency in the protein tenascin R (TNR) leads to a metaplastic increase in the threshold for LTP induction. TNR is an extracellular matrix protein expressed by oligodendrocytes during myelination.

Синаптические состояния

Исследования 2004 года показали, что синапсы не укрепляются или ослабевают в скользящем масштабе. Есть отдельные состояния, между которыми перемещаются синапсы. Эти состояния - активные, тихие, недавно тихие, потенцированные и подавленные. Состояния, в которые они могут перейти, зависят от состояния, в котором они находятся в данный момент. Таким образом, будущее состояние определяется состоянием, полученным предыдущей деятельностью. Например, безмолвные (но не недавно безмолвные) синапсы могут быть преобразованы в активные посредством введения AMPAR в постсинаптическую мембрану. Активные синапсы могут переходить в потенцированный или подавленный через LTP или LTD соответственно. Длительное стимулирование низкой частоты (5 Гц, метод, используемый для индукции LTD) может переместить активный синапс в подавленный, а затем в безмолвный. Однако только что активированные синапсы нельзя подавлять или замолчать. Таким образом, существует состояние, похожее на поведение машины, на синапсе, когда речь идет о переходах. Однако сами состояния могут иметь различную степень интенсивности. Один синапс активного состояния может быть сильнее, чем другой синапс активного состояния. В теории, так можно отличить сильную память от слабой. Сильные воспоминания - это те, которые имеют очень активное население активных синапсов, в то время как слабые воспоминания могут быть все еще активными, но плохо населены AMPAR. Те же исследования показали, что сами рецепторы NMDA, которые когда-то считались контрольным механизмом организации AMPA-рецепторов, могут регулироваться синаптической активностью. Это регулирование самого механизма регулирования добавляет еще один сложный слой биологии мозга.

Синаптическая маркировка

Недавние исследования обнаружили механизм, известный как синаптическая метка. Когда выражены и синтезированы новые рецепторные белки, они также должны быть перенесены на синаптическую мембрану, и для этого требуется некоторая химическая передача сообщений. Их исследования показали, что активация сигнальных путей cAMP/PKA необходима для индукции LTP из-за ее "тегирующего" характера. Было даже показано, что простая фармакологическая активация путей cAMP/PKA была достаточной для маркировки синапса, полностью независимой от какой-либо активности.

NMDA-рецепторы

NMDA-рецептор состоит из трех подединиц: GluN1 (ранее NR1), переменная подединица GluN2 (ранее NR2) и переменная подединица GluN3 (ранее NR3). Особенно интенсивно изучались два подподраздела GluN2: GluN2A и GluN2B. Подединица GluN2B не только более чувствительна к глутамату и требует больше времени для десенсибилизации, но также позволяет большему количеству кальция входить в клетку при ее открытии. Низкое соотношение GluN2A/GluN2B обычно коррелирует с пониженным порогом активации, вызванным выращиванием животных в условиях недостатка света. Это было экспериментально доказано в исследованиях по лишению света, в которых было показано, что соотношение GluN2A/B снижается. В некоторых случаях порог может быть увеличен при воздействии света. Исследования такого рода использовались для определения критического периода формирования зрительной системы у кошек. Это коэффициент смещения является показателем порога LTD/LTP и, таким образом, был представлен как механизм метапластичности.

Глиотрансмиттеры

Глиальные клетки не только обеспечивают структурную и питательную поддержку нейронов, но также обеспечивают поддержку обработки через химические вещества, известные как глиотрансмиттеры. Глиотрансмиттерами являются глутамат, АТФ и, в последнее время, аминокислота D-серин. Когда-то считалось, что это сам глицин, D-серин служит лигандом в глициновом участке NMDAR. D-серин синтезируется астроцитами и в значительной степени солокализуется с NMDAR. Без D-серина не может быть вызвана нейротоксичность NMDA или почти любой ответ NMDA любого рода. Из этих данных ясно, что D-серин является важным лигандом для рецепторов NMDA. Важным фактором в этом исследовании является тот факт, что астроциты будут менять свое покрытие нейронов в зависимости от физиологических процессов организма. Нейроны окситоцина и вазопрессина будут иметь больше NMDA-рецепторов, подверженных воздействию вследствие активности астроцитов во время лактации, чем во время нормального функционирования. Это исследование проводилось в основном в клетках из гипоталамуса надоптического ядра (SON). Из-за того, что синаптическая пластичность почти полностью зависит от обработки NMDAR, динамическая охват NMDAR астроцитами является по своей природе параметром метапластичности.

Синаптический гомеостаз

Гомеостатическая пластичность управляет синаптическими соединениями по всей клетке в попытке сохранить их на управляемых уровнях соединения. Методы Хепбиона, как правило, приводят сети в максимизированное состояние или минимизированное состояние запуска, таким образом ограничивая потенциальную активность и рост сети. С гомеостатическими механизмами в настоящее время существует своего рода "контроль прибыли", который позволяет проверять эти методы Хепби для поддержания их способностей обработки информации. Недавние исследования показали, что кальциезависимый фермент CaMKII, который существует в альфа- и бета-изоформе, является ключевым в зависимой от бездействия модуляции. Низкое соотношение альфа/бета вызывает повышенный порог возбуждения клеток через приток кальция и, таким образом, способствует LTP. Недавняя гипотеза вышла на поверхность, объединяющая сон и то, что известно как синаптический гомеостаз. В сущности, количество потенциалов, которые мы получаем в течение дня, влияет на тип сна, который мы получаем ночью. Если мы проводим весь день больными и лежащими в постели, не так много потенциации происходит. Конечно, цвета стен, штор, простыней и т.д. но это не удивительно интересно. Количество медленной волны колебания активности, которая будет присутствовать ночью не будет обширным ни в малейшей степени. Активность медленных волн связана с синаптической депрессией: синаптическая депрессия является противоположностью синаптической потенции. Если ЛТП формируется из сильно деполяризующих стимулов или высокочастотных стимулов, то долгосрочная депрессия, LTD, формируется из длительных периодов очень слабых стимулов или очень низкочастотных стимулов. Гипотеза предполагает, что активности медленной волны достаточно, чтобы вызвать LTD, или уменьшение масштаба, клеток. Синаптическое снижение связано с благотворным эффектом сна: именно это связывает все вместе. LTD от синаптического снижения активности медленных волн вызывает точно нужное количество уменьшения наших нейронных моделей запуска. Продленный ЛТД от сна позволит потерять все несущественные ЛТП, которые имели место в течение дня. Это помогает уменьшить количество синаптического шума, который создается, когда так много потенциации происходит в течение дня. Что это значит? Идея заключается в том, что ЛТП происходит все время во время бодрствования. Все эти потоки информации и их хранение в конечном итоге станут слишком много, и именно поэтому мы спим. Смысл сна в том, чтобы снизить и устранить некоторые из синаптических потенциалов, которые не нужны в течение дня. То, что на одном из них было на одежде в третий вторник февраля прошлого года, не имеет значения, но знание второго имени не имеет. Внедрены обширные LTP, чтобы запомнить второе имя, и поэтому этот синаптический путь не будет так легко забыт, тогда как то, что носили в тот день, получило так мало усилий, что может быть забыто через день или два. Много потенциации на определенную тему поможет облегчить эту память, сделав ее "более важной" в "глазах коры", чтобы она не была забыта.

Homeostatic plasticity manages synaptic connections across the entire cell in an attempt to keep them at manageable connection levels. Hebbian methods tend to drive networks into either a maximized state or a minimized state of firing, thus limiting the potential activity and growth of the network. With homeostatic mechanisms in place there is now a sort of "gain control" which allows these Hebbian methods to be checked in order to maintain their information processing abilities. Recent research has found that the calcium dependent enzyme CaMKII, which exists in an alpha and beta isoform, is key in inactivity dependent modulation. A low alpha/beta ratio causes an increased threshold for cellular excitation via calcium influx and thus favors LTP. A recent hypothesis has come to the surface, integrating sleep and something known as synaptic homeostasis. In essence, the amount of potentiation we receive during our day, effects the type of sleep we get at night. If we spend all day sick and lying in bed, not much potentiation is happening. Sure, the colors of the walls, curtains, bed sheets, etc. but that isn't surprisingly interesting. The amount of slow wave oscillation activity that would be present at night would not be extensive in the slightest. Slow wave activity is associated with synaptic depression: Synaptic depression is the other side to synaptic potentiation. If LTP is formed from strongly depolarizing stimuli, or high frequency stimuli, then long term depression, LTD, is formed from prolonged periods of very weak stimuli or very low frequency stimulus. The hypothesis proposes that the slow wave activity is enough to evoke LTD, or downscaling, of the cells. Synaptic downscaling is tied to the beneficial effects of sleep: This is what ties it all together. LTD from the synaptic downscaling of the slow wave activity causes just the right amount of reduction to our neuronal firing patterns. The prolonged LTD from sleep would allow for all the non essential LTP that took place during our day to become forfeit. It helps reduce the amount of synaptic noise that is created when so much potentiation happens during the day. What does this all mean? : The idea is LTP is occurring all the time during wakefulness. All of this information flow and storage will eventually become too much, and that is why we sleep. The point of sleep is to downgrade and eliminate some of the synaptic potentials that are not necessary from throughout our day. What one was wearing on the third Tuesday last February is irrelevant, but knowing one's middle name isn't. Extensive LTP has been put in place to remember one's middle name, and therefore that synaptic pathway would not be so easily forgotten, whereas what one was wearing on that one particular day received so little potentiation it can be forgotten in a day or two. A lot of potentiation on a certain topic would help facilitate that memory, making it "more important" in the 'eyes of the cortex' so it is not forgotten.

Что еще может быть в этом?

Циркадный ритм, который удерживает, отвечает за чувство усталости. Наше тело естественным образом начинает отключаться, примерно в то время, когда солнце начинает погружаться в горизонт. Основным химическим веществом, вызывающим это явление, является мелатонин, поэтому естественно задаться вопросом, оказывает ли мелатонин какое-то влияние на обучение и формирование памяти. Каждое спящее животное также имеет некоторую концентрацию мелатонина в организме. При изучении влияния сонливости на рыб было обнаружено, что любое значительное количество мелатонина вызывает "резкое снижение" способности к обучению и формированию памяти. Это исследование проводилось ночью под ярким светом, чтобы подавлять высвобождение естественного количества мелатонина, и проводилось обучение поведению. Авторы также дали рыбам лекарство, чтобы помочь блокировать действие мелатонина, а затем изучили их поведенческие модели в отношении формирования и восстановления памяти. Было обнаружено, что в дневное время, когда мелатонин вводили искусственно, способность рыб усваивать новые знания была на самом низком уровне. Сначала было обнаружено, что морфогенетические белки костей, BMP, вызывают дифференциацию в костном образовании; однако недавно было обнаружено, что они необходимы для синаптической регуляции. Было замечено, что при наличии мутаций в рецепторе BMP типа II, более известном как желательное мышление или остроумие, размеры синаптических щелей значительно уменьшались, а также синаптический выход у исследуемых видов. Итон и Дэвис также изучали синаптические следы клеток. Синаптические следы указывают на то, что синапс когда-то был там, но больше не содержит конца аксона, и поэтому синаптические следы расположены в постсинаптической клетке в дендритах. В мутированных рецепторах WIT количество синаптических следов увеличилось почти на 50%, что указывает на то, что рецептор BMP и его клеточный аналог, белок LIMK1, в значительной степени отвечают за рост клетки.

Нейронный механизм адаптации

Был предложен новый механизм, который касается врожденной возбудимости нейрона. Он количественно определяется величиной гиперполяризации в мВ, обусловленной повторным открытием каналов K+ во время потенциала действия. После любой задачи обучения, особенно классической или оперантной задачи обусловления, амплитуда гиперполяризации K +, или "после гиперполяризации (AHP) ", значительно уменьшается. Со временем этот АХП вернется к нормальному уровню. Эта нормализация не коррелирует с потерей памяти, а вместо этого с потерей потенциала обучения.