Введение

Оценка влияния генетической изменчивости на фенотипическую изменчивость признака

Наследственность – это статистическая величина, используемая в селекции и генетике для оценки степени изменчивости фенотипического признака в популяции, обусловленной генетической изменчивостью между индивидуумами в этой популяции. Концепция наследственности может быть сформулирована в виде вопроса: "Какая доля изменчивости данного признака в популяции не объясняется влиянием окружающей среды или случайностью?" Другие причины наблюдаемой изменчивости признака характеризуются как факторы окружающей среды, включая погрешность измерения. В исследованиях наследственности у людей эти факторы часто разделяют на "общую среду" и "необщую среду" в зависимости от того, приводят ли они к большей или меньшей схожести между людьми, воспитанными в одной семье. Наследственность оценивается путем сравнения индивидуальной фенотипической изменчивости среди родственных особей в популяции, а также путем изучения связи между индивидуальным фенотипом и данными генотипа. Поведенческие генетики также проводят анализ наследственности, основываясь на предположении, что гены и окружающая среда вносят вклад в поведенческие признаки раздельно и аддитивно.

Обзор

Наследственность измеряет долю изменчивости фенотипа, которую можно отнести к генетической изменчивости. Это не то же самое, что утверждать, что эта доля индивидуального фенотипа обусловлена генетикой. Например, неверно говорить, что поскольку наследственность признаков личности составляет около 0,6, это означает, что 60% вашей личности унаследованы от родителей, а 40% – от среды. Кроме того, наследственность может изменяться без каких-либо генетических изменений, например, когда среда начинает вносить больший вклад в изменчивость. В качестве примера рассмотрим, что как гены, так и среда способны влиять на интеллект. Наследственность может возрастать, если увеличивается генетическая изменчивость, что приводит к большей фенотипической изменчивости у индивидуумов, например, к различным уровням интеллекта. С другой стороны, наследственность также может возрастать, если изменчивость среды уменьшается, что приводит к меньшей фенотипической изменчивости у индивидуумов, например, к более сходным уровням интеллекта. Наследственность увеличивается, когда генетика вносит больший вклад в изменчивость, или потому, что негенетические факторы вносят меньший вклад; важен относительный вклад. Наследственность специфична для конкретной популяции в конкретной среде. Следовательно, высокая наследственность признака не обязательно означает, что признак не подвержен влиянию окружающей среды. Наследственность также может изменяться в результате изменений в среде, миграции, инбридинга или способа измерения наследственности в исследуемой популяции. Степень зависимости фенотипа от среды также может быть функцией вовлеченных генов. Вопросы наследственности сложны, поскольку гены могут канализировать фенотип, делая его проявление почти неизбежным в любых условиях среды. Индивидуумы с одинаковым генотипом также могут проявлять различные фенотипы посредством механизма, называемого фенотипической пластичностью, что в некоторых случаях затрудняет измерение наследственности. Недавние достижения в молекулярной биологии выявили изменения в транскрипционной активности отдельных генов, связанные с изменениями окружающей среды. Однако существует большое количество генов, транскрипция которых не подвержена влиянию среды. Оценки наследственности используют статистический анализ для выявления причин различий между индивидуумами. Поскольку наследственность связана с дисперсией, она неизбежно является описанием различий между индивидуумами в популяции. Наследственность может быть унивариантной – исследующей один признак – или мультивариантной – исследующей генетические и средовые ассоциации между несколькими признаками одновременно. Это позволяет проверить генетическое перекрытие между различными фенотипами, например, цветом волос и цветом глаз. Среда и генетика также могут взаимодействовать, и анализ наследственности может выявлять и изучать эти взаимодействия (GxE-модели). Предварительным условием для анализа наследственности является наличие некоторой изменчивости в популяции. Этот последний момент подчеркивает тот факт, что наследственность не может учитывать влияние факторов, которые являются инвариантными в популяции. Факторы могут быть инвариантными, если они отсутствуют в популяции, например, если никто не имеет доступа к определенному антибиотику, или если они повсеместно распространены, например, если все пьют кофе. На практике все человеческие поведенческие признаки варьируют, и почти все признаки демонстрируют некоторую степень наследственности.

Предположения

Оценки общей наследуемости человеческих признаков исходят из предположения об отсутствии эпистаза, что получило название "предположения аддитивности". Хотя некоторые исследователи ссылаются на такие оценки в поддержку концепции "скрытой наследуемости", не объясняемой известными генетическими локусами, предположение аддитивности может приводить к неточности этих оценок. Кроме того, имеются эмпирические данные, свидетельствующие о том, что предположение об аддитивности часто не выполняется в поведенческих генетических исследованиях интеллекта и успеваемости подростков.

Оценка наследственности

Поскольку непосредственно можно наблюдать или измерять только P, наследственность необходимо оценивать на основе сходства, наблюдаемого у субъектов, различающихся по степени генетического или экологического сходства. Статистические методы, необходимые для оценки генетических и экологических компонентов дисперсии, зависят от характеристик выборки. Вкратце, более точные оценки получаются при использовании данных от людей с сильно различающейся степенью генетического родства – таких как близнецы, братья и сестры, родители и потомство, – а не от более дальних родственников (и, следовательно, менее похожих). Стандартная ошибка оценок наследственности снижается при увеличении размера выборки. В популяциях нечеловеческих организмов часто возможно собирать информацию контролируемым образом. Например, в животноводстве легко организовать оплодотворение большого количества коров одним быком и контролировать условия окружающей среды. Такой экспериментальный контроль обычно невозможен при сборе данных о людях, поскольку приходится полагаться на естественные связи и условия среды. В классической количественной генетике существовало два подхода к оценке наследственности. Один из них был разработан Сеуоллом Райтом в Чикагском университете и популяризирован К.К. Ли (Чикагский университет) и Дж.Л. Лашем (Айовский государственный университет). Он основан на анализе корреляций и, как следствие, регрессии. Анализ путей был разработан Сеуоллом Райтом как способ оценки наследственности. Второй подход был первоначально разработан Р.А. Фишером и расширен в Эдинбургском университете, Айовском государственном университете и Университете Северной Каролины, а также в других научных школах. Он основан на анализе дисперсии в селекционных исследованиях с использованием внутриклассовой корреляции родственников. В этих анализах используются различные методы оценки компонентов дисперсии (и, следовательно, наследственности) с помощью ANOVA. Сегодня наследственность можно оценить на основе родословных с использованием линейных смешанных моделей и геномного родства, определяемого по генетическим маркерам. В исследованиях наследственности человека часто используются исследования усыновления, особенно с участием однояйцевых близнецов, разделенных в раннем возрасте и воспитанных в разных условиях. У таких людей идентичные генотипы, что позволяет разделить влияние генотипа и окружающей среды. Ограничением этого подхода является общая пренатальная среда и относительно небольшое количество близнецов, воспитанных раздельно. Второй, более распространенный подход – исследование близнецов, в котором сходство однояйцевых и двуяйцевых близнецов используется для оценки наследственности. Эти исследования могут быть ограничены тем фактом, что однояйцевые близнецы не являются полностью генетически идентичными, что потенциально может привести к занижению оценки наследственности. В наблюдательных исследованиях или из-за эвокативных эффектов (когда геном вызывает определенную среду своим влиянием на нее) G и E могут коварировать: возникает корреляция гена и среды. В зависимости от используемых методов оценки наследственности, корреляции между генетическими факторами и общими или не общими средами могут быть или не быть смешанными с оценкой наследственности.

Методы оценки регрессии/корреляции

Первая школа оценки использует регрессию и корреляцию для оценки наследуемости.

Регрессия родитель-потомка

Наследственность можно оценить, сравнивая признаки родителей и потомства (как показано на рис. 2). Наклон линии (0,57) приблизительно соответствует величине наследственности признака при регрессии значений потомства на среднее значение признака у родителей. Если используется значение только одного родителя, то наследственность равна удвоенному наклону. (Это и является происхождением термина "регрессия", поскольку значения потомства всегда стремятся к регрессии к среднему значению для популяции, то есть наклон всегда меньше единицы). Этот эффект регрессии также лежит в основе метода ДеФриса — Фалкера для анализа близнецов, отобранных по признаку того, что один из близнецов подвержен заболеванию.

Сравнение братьев и сестер

Основной подход к оценке наследуемости можно использовать, применяя схемы с полными братьями и сестрами: сравнивая сходство между братьями и сестрами, имеющими общих биологических мать и отца. При наличии только аддитивного действия генов, эта фенотипическая корреляция между полнородными братьями и сестрами является показателем степени родства – суммы, равной половине аддитивной генетической дисперсии плюс полный эффект общей среды. Таким образом, она определяет верхний предел аддитивной наследуемости, равный удвоенному значению фенотипической корреляции для полных братьев и сестер. Схемы с полубратьями и полусестрами сравнивают фенотипические признаки братьев и сестер, имеющих общего только одного родителя, с другими группами братьев и сестер.

Исследования близнецов

Наследственность признаков у людей чаще всего оценивается путем сравнения сходства между близнецами. «Преимущество исследований близнецов состоит в том, что общая дисперсия может быть разделена на генетические, общие (или совместные) факторы среды и уникальные факторы среды, что позволяет точно оценить наследственность». Фратернальные, или дизиготные (DZ) близнецы в среднем разделяют половину своих генов (при условии отсутствия ассортиативного скрещивания по данному признаку), поэтому идентичные, или монозиготные (MZ) близнецы в среднем в два раза генетически более схожи, чем DZ близнецы. Таким образом, грубая оценка наследственности приблизительно в два раза превышает разницу в корреляции между MZ и DZ близнецами, то есть формула Фальконера: H2=2(r(MZ) – r(DZ)). Эффект общей среды, c2, способствует сходству между братьями и сестрами из-за общности условий их воспитания. Общая среда приближенно равна корреляции DZ минус половина наследственности, что отражает степень общности генов у DZ близнецов: c2 = r(DZ) – 1/2h2. Уникальная дисперсия среды, e2, отражает степень различий между идентичными близнецами, воспитанными вместе: e2 = 1 – r(MZ).

Анализ методов оценки дисперсии

Второй набор методов оценки наследуемости включает в себя дисперсионный анализ (ANOVA) и оценку компонентов дисперсии.

Базовая модель

Мы используем основные положения обсуждения Кемпторна.

Линейные смешанные модели

В литературе описано большое разнообразие подходов, использующих линейные смешанные модели. С помощью этих методов фенотипическая дисперсия разделяется на генетическую, экологическую и дисперсию, обусловленную дизайном эксперимента, для оценки наследуемости. Экологическую дисперсию можно явно моделировать, изучая особей в широком диапазоне сред, хотя выведение генетической дисперсии из фенотипической и экологической может приводить к занижению наследуемости из-за сложности учета всего спектра экологического влияния на признак. Другие методы расчета наследуемости используют данные полногеномных исследований ассоциаций для оценки влияния генетических факторов на признак, что отражается в частоте и силе действия предположительно ассоциированных генетических локусов (обычно однонуклеотидных полиморфизмов) на признак. Однако это также может приводить к занижению наследуемости. Это расхождение называется «пропущенной наследуемостью» и отражает сложность точного моделирования как генетической, так и экологической дисперсии в моделях наследуемости. Когда доступна большая и сложная родословная или другой вышеупомянутый тип данных, наследуемость и другие количественные генетические параметры могут быть оценены методами ограниченного максимального правдоподобия (REML) или байесовскими методами. Исходные данные обычно содержат три или более точек данных для каждой особи: код для отца, код для матери и одно или несколько значений признаков. Различные значения признаков могут относиться к разным признакам или к разным моментам времени измерения. В настоящее время популярная методология основывается на высокой степени уверенности в идентификации отца и матери; вероятностная оценка идентификации отца не является распространенной практикой. Обычно это не представляет проблемы, поскольку методология редко применяется к диким популяциям (хотя она использовалась для нескольких диких популяций копытных и птиц), и отцы в программах разведения обычно известны с очень высокой степенью уверенности. Существуют также алгоритмы, учитывающие неопределенность отцовства. Родословные можно просматривать с помощью программ, таких как Pedigree Viewer, и анализировать с помощью программ, таких как ASReml, VCE, WOMBAT, MCMCglmm в среде R или семейства программ BLUPF90. Модели родословной полезны для разделения запутывающих факторов, таких как обратная причинно-следственная связь, материнские эффекты, такие как пренатальная среда, и смешение генетического доминирования, общей среды и материнских генных эффектов.

Геномная наследственность

Когда доступны геномные данные о генотипах и фенотипах из больших популяционных выборок, можно оценить степень родства между индивидуумами на основе их генотипов и использовать линейную смешанную модель для оценки дисперсии, объясняемой генетическими маркерами. Это позволяет получить оценку геномной наследуемости, основанную на дисперсии, улавливаемой общими генетическими вариантами. Существует несколько методов, которые вносят различные корректировки с учетом частоты аллелей и неравновесия сцепления. В частности, метод, называемый High Definition Likelihood (HDL), позволяет оценить геномную наследуемость, используя только сводные статистические данные GWAS, что упрощает использование больших размеров выборок, доступных в различных метаанализах GWAS.

Противоречия

Известные критики оценок наследственности, такие как Стивен Роуз, Джей Джозеф и Ричард Бенталл, в основном сосредотачиваются на оценках наследственности в поведенческих и социальных науках. Бенталл утверждает, что такие показатели наследственности обычно рассчитываются контринтуитивно, чтобы получить высокие числовые значения, что наследственность неверно интерпретируется как генетическая детерминированность, и что эта предполагаемая предвзятость отвлекает от других факторов, которые исследователи считают более причинно значимыми, например, жестокое обращение с детьми, приводящее к позднему психозу. Оценки наследственности также принципиально ограничены, поскольку не предоставляют информации о том, гены или окружающая среда играют большую роль в развитии изучаемого признака. По этой причине Дэвид Мур и Дэвид Шенк описывают термин "наследственность" в контексте поведенческой генетики как "один из самых вводящих в заблуждение в истории науки" и утверждают, что он не имеет ценности, за исключением очень редких случаев. При изучении сложных человеческих признаков невозможно использовать анализ наследственности для определения относительного вклада генов и окружающей среды, поскольку такие признаки являются результатом взаимодействия множества причин. В частности, Фельдман и Левонтин подчеркивают, что сама наследственность является функцией изменчивости окружающей среды. Однако некоторые исследователи утверждают, что возможно разделить эти два фактора. Основная причина споров вокруг оценок наследственности – их основа на исследованиях близнецов. Недостаточный успех молекулярно-генетических исследований в подтверждении выводов популяционных генетических исследований является проблемой "недостающей наследственности", хотя до сих пор в основном неясно, как объяснить взаимосвязь между генами и поведением. По мнению Туркгеймера, и гены, и окружающая среда подвержены наследственности, генетический вклад варьируется в зависимости от окружающей среды, а акцент на наследственности отвлекает от других важных факторов. Однако в целом, наследственность – это широко применимое понятие.