Введение

Пропорция индивидуумов, экспрессирующих признак, связанный с генным вариантом.

Пенетрантность в генетике – это доля индивидуумов, несущих конкретный вариант (или аллель) гена (генотип), которые также проявляют ассоциированный признак (фенотип). В медицинской генетике пенетрантность мутации, вызывающей заболевание, – это доля людей с этой мутацией, у которых проявляются клинические симптомы среди всех носителей данной мутации. Например, если мутация в гене, ответственном за конкретное аутосомно-доминантное заболевание, имеет пенетрантность 75%, то 75% носителей мутации разовьют заболевание, проявляя его фенотип, в то время как 25% – нет. Пенетрантность относится только к тому, проявляет ли индивидуум с определенным генотипом какие-либо фенотипические признаки или симптомы, и не должна смешиваться с вариабельной экспрессивностью, которая определяет степень или выраженность проявления симптомов данного заболевания (экспрессию фенотипического признака). Это означает, что даже если одна и та же мутация, вызывающая заболевание, затрагивает разных людей, выраженность симптомов будет варьировать.

Полная проницаемость

Если 100% индивидуумов, несущих определенный генотип, проявляют связанный с ним признак, то говорят, что генотип обладает полной пенетрантностью.

Снижение проникновения

Проникновение считается сниженным, если менее 100% людей, несущих определенный генотип, проявляют связанные с ним признаки, и, вероятно, обусловлено сочетанием генетических, экологических и факторов образа жизни. Отсутствие проявления (непроникаемость): В рамках сниженного проникновения, люди, несущие мутацию, но не демонстрирующие никаких признаков или симптомов, говорят, что имеют генотип с отсутствием проявления. В приведенном выше примере с BRCA1, оставшиеся 35%, которые никогда не заболевают раком молочной железы, таким образом, несут мутацию, но она не проявляется. Это может привести к тому, что здоровые, не затронутые родители передают мутацию будущим поколениям, которые могут оказаться подвержены заболеванию.

Факторы, влияющие на проницаемость

Многие факторы, такие как возраст, пол, окружающая среда, эпигенетические модификаторы и модифицирующие гены, связаны с пенетрантностью. Эти факторы могут помочь объяснить, почему у одних людей с определенным генотипом проявляются симптомы или признаки заболевания, а у других – нет.

Гендерная проникновение

Для некоторых мутаций фенотип чаще проявляется у одного пола, а в редких случаях мутации оказываются полностью непроникающими для определенного пола. Это называется гендерно-зависимой или половой проникновением и может быть результатом аллельных вариаций, заболеваний, при которых экспрессия заболевания ограничена органами, присутствующими только у одного пола, такими как яички или яичники, или генов, чувствительных к половым стероидам. Рак молочной железы, вызванный мутацией BRCA2, является примером заболевания с гендерно-зависимой проникновением. Установлено, что проникновение значительно выше у женщин, чем у мужчин. К 70 годам, по оценкам, около 86% женщин, в отличие от 6% мужчин с той же мутацией, заболевают раком молочной железы.

Генетические модификаторы

Генетические модификаторы – это генетические варианты или мутации, способные изменять фенотипическое проявление основной, вызывающей заболевание мутации, сами при этом не являясь причиной заболевания. Например, при моногенных заболеваниях один ген в первую очередь отвечает за развитие болезни, но гены-модификаторы, наследуемые независимо, могут влиять на фенотип. Это означает, что наличие мутации в локусе, отличном от локуса, содержащего основную мутацию, может либо ослаблять проявление фенотипа, либо изменять эффекты мутации, тем самым влияя на пенетрантность. Например, в ряде исследований мутаций BRCA1 и BRCA2, связанных с повышенным риском рака молочной железы и яичников у женщин, изучались связи с факторами окружающей среды и поведенческими особенностями, такими как беременность, грудное вскармливание, курение, диета и тому подобное.

Эпигенетическая регуляция

Иногда генетические изменения, способные вызывать генетические заболевания и фенотипические признаки, обусловлены не изменениями, напрямую связанными с последовательностью ДНК, а эпигенетическими изменениями, такими как метилирование ДНК или модификации гистонов. Эпигенетические различия могут быть одним из факторов, способствующих снижению пенетрантности. Исследование, проведенное на паре генетически идентичных однояйцевых близнецов, у одного из которых диагностировали лейкемию, а затем рак щитовидной железы, в то время как у другого не было зарегистрировано никаких заболеваний, показало, что у заболевшего близнеца наблюдался повышенный уровень метилирования гена BRCA1. Исследование пришло к выводу, что в семье не было известных синдромов дефектов репарации ДНК или каких-либо других наследственных заболеваний в течение последних четырех поколений, и генетических различий между изученной парой однояйцевых близнецов в регуляторной области BRCA1 обнаружено не было. Это указывает на то, что эпигенетические изменения, вызванные факторами окружающей среды или поведения, сыграли ключевую роль в развитии гиперметиляции промотора гена BRCA1 у заболевшего близнеца, что привело к развитию рака.

Определение проникновения

Оценить пенетрантность конкретного генотипа может быть затруднительно из-за множества влияющих факторов. Помимо вышеупомянутых факторов, при определении пенетрантности необходимо учитывать ряд других соображений:

Склонность к установлению

Оценки пенетрантности могут быть подвержены систематической ошибке отбора, если выборка не является систематической. Традиционно для определения пенетрантности использовался фенотипно-ориентированный подход, фокусирующийся на людях с данным состоянием и членах их семей. Однако перенос этих оценок на генеральную совокупность может быть затруднен, поскольку члены семьи могут разделять другие генетические и/или экологические факторы, которые могут влиять на проявление заболевания, что приводит к ошибке отбора и завышению пенетрантности. Альтернативным методом определения пенетрантности являются крупномасштабные популяционные исследования, использующие как генетическое секвенирование, так и фенотипические данные от больших групп людей. Этот метод демонстрирует меньшую тенденцию к завышению результатов по сравнению с семейными исследованиями и становится точнее с увеличением размера выборки. В этих исследованиях может присутствовать предвзятость в пользу здоровых участников, что может приводить к занижению оценок пенетрантности.

Фенокопии

Генотип с полной пенетрантностью всегда проявляет клинические фенотипические признаки, связанные с его мутацией (с учетом экспрессивности), однако признаки или симптомы, наблюдаемые у конкретного пораженного индивидуума, часто могут быть схожи с другими не связанными фенотипическими признаками. Учитывая влияние модификаторов окружающей среды или поведения, а также их способность воздействовать на причину мутации или эпигенетические изменения, мы теперь понимаем, каким образом различные пути могут приводить к одному и тому же фенотипическому проявлению. Когда наблюдаются схожие фенотипы, вызванные разными причинами, это называется фенокопиями. Фенокопии – это случаи, когда модификаторы окружающей среды и/или поведения вызывают заболевание, имитирующее фенотип генетически наследуемого заболевания. Из-за фенокопий, определение степени пенетрантности генетического заболевания требует полного знания об участниках исследования и факторах, которые могли или не могли вызвать их заболевание.