Ибупрофен: применение, действие и побочные эффекты

Введение

Лекарственное средство, используемое для лечения боли, лихорадки и воспаления.

Ибупрофен – это нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), который применяется для облегчения боли, снижения лихорадки и уменьшения воспаления. Он повышает риск развития сердечной недостаточности, почечной недостаточности и печеночной недостаточности. Как и другие НПВП, он действует, ингибируя выработку простагландинов за счет снижения активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Изначально был разработан и выведен на рынок компанией Boots UK Limited под торговой маркой Brufen. Доступен под различными торговыми названиями, включая Nurofen, Advil и Motrin. Ибупрофен впервые поступил в продажу в 1969 году в Соединенном Королевстве и в 1974 году в Соединенных Штатах. Доступен в виде генерического лекарственного средства.

Медицинское применение

Ибупрофен используется в основном для лечения лихорадки (включая послевакцинальную лихорадку), боли от легкой до умеренной степени (включая облегчение боли после операции), болезненных менструаций, остеоартрита, зубной боли, головной боли и боли, вызванной камнями в почках. Примерно 60% людей реагируют на любое НПВС; те, кому один препарат не помогает, могут лучше реагировать на другой. В систематическом обзоре Кокрана, основанном на 51 исследовании НПВС для лечения боли в пояснице, было установлено, что "НПВС эффективны для кратковременного симптоматического облегчения у пациентов с острой болью в пояснице". Он также применяется при воспалительных заболеваниях, таких как ювенильный идиопатический артрит и ревматоидный артрит, а также при перикардите и открытом артериальном протоке.

Ибупрофен лизин

В некоторых странах ибупрофен-лизин (лизиновая соль ибупрофена, иногда называемая "ибупрофена лизинат") зарегистрирован для лечения тех же заболеваний, что и ибупрофен; лизиновая соль используется, поскольку она более растворима в воде. Ибупрофен-лизин продается для быстрого облегчения боли; при приеме в форме лизиновой соли, всасывание происходит значительно быстрее (35 минут для соли по сравнению с 90–120 минутами для ибупрофена). Однако клиническое исследование с участием 351 пациента в 2020 году, финансируемое компанией Sanofi, не выявило значимой разницы между ибупрофеном и ибупрофен-лизином в отношении времени наступления эффекта или анальгетической эффективности. В 2006 году ибупрофен-лизин был одобрен в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для закрытия открытого артериального протока у недоношенных детей весом от 1 до 1,2 кг, чей срок гестации не превышает 32 недель, когда стандартная медицинская терапия (например, ограничение жидкости, диуретики и респираторная поддержка) неэффективна.

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты включают тошноту, расстройство пищеварения, диарею, запор, язву желудочно-кишечного тракта, головную боль, головокружение, сыпь, задержку соли и жидкости, повышенное кровяное давление. Редкие нежелательные эффекты включают язву пищевода, сердечную недостаточность, повышенный уровень калия в крови, нарушение функции почек, спутанность сознания и бронхоспазм. Могут возникать аллергические реакции, включая анафилаксию и анафилактический шок. Ибупрофен можно количественно определить в крови, плазме или сыворотке для подтверждения наличия препарата у человека, переживающего анафилактическую реакцию, установления диагноза отравления у госпитализированных пациентов или помощи в проведении судебно-медицинской экспертизы при смерти. Опубликована монография, связывающая концентрацию ибупрофена в плазме, время после приема и риск развития почечной токсичности у пациентов с передозировкой. В октябре 2020 года FDA США потребовало обновить маркировку всех НПВС для описания риска развития проблем с почками у нерожденного ребенка, приводящих к снижению объема амниотической жидкости.

Сердечно-сосудистые заболевания

Наряду с несколькими другими НПВС, длительное применение ибупрофена было связано с риском развития гипертонии у женщин, хотя и в меньшей степени, чем при приеме парацетамола (ацетаминофена) и инфаркта миокарда (сердечного приступа), особенно у тех, кто постоянно принимает высокие дозы. 9 июля 2015 года FDA США усилило предупреждения о повышенном риске сердечного приступа и инсульта, связанных с ибупрофеном и другими НПВС; аспирин, являющийся НПВС, не подпадает под это предупреждение. Европейское агентство лекарственных средств (EMA) выпустило аналогичные предупреждения в 2015 году.

Кожа

Наряду с другими НПВС, ибупрофен связывают с развитием пузырчатки (буллезного пемфигоида) или волдыреподобных высыпаний, схожих с пемфигоидом. Как и другие НПВС, ибупрофен отмечается как вещество, вызывающее фотосенсибилизацию, однако считается слабым фотосенсибилизатором по сравнению с другими представителями класса 2-арилпропионовых кислот. Как и другие НПВС, ибупрофен в исключительно редких случаях может быть причиной аутоиммунного заболевания – синдрома Стивенса-Джонсона (СДЖ). Ибупрофен также крайне редко вызывает токсический эпидермальный некролиз.

Аспирин

По данным FDA, "ибупрофен может ослаблять антитромбоцитарный эффект аспирина в низкой дозе, потенциально снижая эффективность аспирина при использовании для кардиопротекции и профилактики инсульта". Чтобы избежать этой проблемы, необходимо соблюдать достаточный интервал между приемом ибупрофена и аспирина с немедленным высвобождением (IR). Рекомендуемый интервал времени между приемом ибупрофена и аспирина зависит от того, какое из этих лекарств принимается первым: 30 минут или более, если ибупрофен принимается после аспирина IR, и 8 часов или более, если ибупрофен принимается до аспирина IR. Однако, такой режим приема не рекомендуется для аспирина с энтерическим покрытием. Если ибупрофен принимается лишь эпизодически, без соблюдения рекомендованного интервала, снижение кардиопротекторного и профилактического от инсульта эффекта ежедневного приема аспирина будет незначительным.

Парацетамол

Ибупрофен в сочетании с парацетамолом обычно считается безопасным для детей при непродолжительном применении.

Передозировка

Передозировка ибупрофеном стала распространенным явлением с момента его регистрации для отпуска без рецепта. В медицинской литературе описано множество случаев передозировки, хотя частота жизнеугрожающих осложнений при передозировке ибупрофена невелика. Клинические проявления передозировки варьируются от отсутствия симптомов до летального исхода, несмотря на интенсивную терапию. Большинство симптомов обусловлены избыточным фармакологическим действием ибупрофена и включают боль в животе, тошноту, рвоту, сонливость, головокружение, головную боль, шум в ушах и нистагм. Редко возникают более серьезные симптомы, такие как желудочно-кишечное кровотечение, судороги, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гипотензия, брадикардия, тахикардия, фибрилляция предсердий, кома, печеночная дисфункция, острая почечная недостаточность, цианоз, угнетение дыхания и остановка сердца. Тяжесть симптомов зависит от принятой дозы и времени, прошедшего с момента приема, однако индивидуальная чувствительность также играет важную роль. В целом, симптомы при передозировке ибупрофена схожи с симптомами, вызванными передозировкой других НПВС. Связь между тяжестью симптомов и концентрацией ибупрофена в плазме крови выражена слабо. Токсические эффекты маловероятны при дозах менее 100 мг/кг, но могут быть серьезными при дозах выше 400 мг/кг (примерно 150 таблеток по 200 мг для мужчины среднего телосложения); однако, большие дозы не обязательно указывают на неблагоприятный клинический исход. Точную смертельную дозу определить сложно, поскольку она может варьироваться в зависимости от возраста, веса и сопутствующих заболеваний. Лечение передозировки ибупрофеном определяется клинической картиной. При раннем обращении рекомендуется деконтаминация желудка, достигаемая с помощью активированного угля, который абсорбирует препарат до его всасывания в кровь. Промывание желудка в настоящее время используется редко, но может быть рассмотрено, если количество принятого внутрь вещества потенциально угрожает жизни и процедура может быть выполнена в течение 60 минут после приема. Вызывание рвоты не рекомендуется. В большинстве случаев передозировка ибупрофеном вызывает лишь умеренные эффекты, и ее лечение относительно простое. Необходимо принять стандартные меры для поддержания нормального диуреза и контролировать функцию почек.

Ibuprofen overdose has become common since it was licensed for OTC use. Many overdose experiences are reported in the medical literature, although the frequency of life threatening complications from ibuprofen overdose is low. Human responses in cases of overdose range from an absence of symptoms to a fatal outcome despite intensive care treatment. Most symptoms are an excess of the pharmacological action of ibuprofen, and include abdominal pain, nausea, vomiting, drowsiness, dizziness, headache, ear ringing, and nystagmus. Rarely, more severe symptoms, such as gastrointestinal bleeding, seizures, metabolic acidosis, hyperkalemia, low blood pressure, slow heart rate, fast heart rate, atrial fibrillation, coma, liver dysfunction, acute kidney failure, cyanosis, respiratory depression, and cardiac arrest have been reported. The severity of symptoms varies with the ingested dose and the time elapsed; however, individual sensitivity also plays an important role. Generally, the symptoms observed with an overdose of ibuprofen are similar to the symptoms caused by overdoses of other NSAIDs. Correlation between severity of symptoms and measured ibuprofen plasma levels is weak. Toxic effects are unlikely at doses below 100mg/kg, but can be severe above 400mg/kg (around 150 tablets of 200mg units for an average man); however, large doses do not indicate the clinical course is likely to be lethal. A precise lethal dose is difficult to determine, as it may vary with age, weight, and concomitant conditions of the individual person. Treatment to address an ibuprofen overdose is based on how the symptoms present. In cases presenting early, decontamination of the stomach is recommended. This is achieved using activated charcoal; charcoal absorbs the drug before it can enter the bloodstream. Gastric lavage is now rarely used, but can be considered if the amount ingested is potentially life threatening, and it can be performed within 60 minutes of ingestion. Purposeful vomiting is not recommended. Most ibuprofen ingestions produce only mild effects, and the management of overdose is straightforward. Standard measures to maintain normal urine output should be instituted and kidney function monitored.

Выкидыш

Исследование, проведенное в Канаде среди беременных женщин, показало, что женщины, принимавшие НПВС любого типа или в любом количестве (включая ибупрофен, диклофенак и напроксен), имели риск выкидыша в 2,4 раза выше, чем женщины, не принимавшие эти препараты. Однако израильское исследование не выявило повышенного риска выкидыша среди матерей, использующих НПВС.

Фармакология

НПВС, такие как ибупрофен, действуют путем ингибирования ферментов циклооксигеназы (COX), которые превращают арахидоновую кислоту в простагландин H2 (PGH2). PGH2, в свою очередь, преобразуется другими ферментами в несколько других простагландинов (являющихся медиаторами боли, воспаления и лихорадки) и в тромбоксан А2 (который стимулирует агрегацию тромбоцитов, приводящую к образованию тромбов). Как и аспирин и индометацин, ибупрофен является неселективным ингибитором ЦОГ, поскольку он ингибирует две изоформы циклооксигеназы, ЦОГ 1 и ЦОГ 2. Аналгетическая, антипиретическая и противовоспалительная активность НПВС, по-видимому, осуществляется главным образом за счет ингибирования ЦОГ 2, что снижает синтез простагландинов, участвующих в опосредовании воспаления, боли, лихорадки и отека. Антипиретический эффект может быть обусловлен воздействием на гипоталамус, что приводит к увеличению периферического кровотока, вазодилатации и последующей диссипации тепла. Ингибирование ЦОГ 1, напротив, может быть ответственным за нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако роль отдельных изоформ ЦОГ в обезболивающем, противовоспалительном действии и повреждении желудка, вызываемых НПВС, не определена, и различные соединения оказывают разную степень обезболивания и повреждения желудка. Ибупрофен вводится в виде рацемической смеси. R-энантиомер подвергается обширному превращению в S-энантиомер in vivo. Считается, что S-энантиомер является более фармакологически активным. R-энантиомер преобразуется посредством последовательной работы трех основных ферментов: ацил-КоА-синтетазы, которая превращает R-энантиомер в (−) R-ибупрофен I-КоА; 2-арилпропионил-КоА-эпимеразы, которая превращает (−) R-ибупрофен I-КоА в (+) S-ибупрофен I-КоА; и гидралазы, которая превращает (+) S-ибупрофен I-КоА в S-энантиомер. Помимо превращения ибупрофена в S-энантиомер, организм может метаболизировать ибупрофен в несколько других соединений, включая многочисленные гидроксильные, карбоксильные и глюкуронильные метаболиты. Практически все они лишены фармакологической активности. Кроме того, ибупрофен обладает необычной способностью ингибировать рецептор сладкого вкуса.

NSAIDs such as ibuprofen work by inhibiting the cyclooxygenase (COX) enzymes, which convert arachidonic acid to prostaglandin H2 (PGH2). PGH2, in turn, is converted by other enzymes to several other prostaglandins (which are mediators of pain, inflammation, and fever) and to thromboxane A2 (which stimulates platelet aggregation, leading to the formation of blood clots). Like aspirin and indomethacin, ibuprofen is a nonselective COX inhibitor, in that it inhibits two isoforms of cyclooxygenase, COX 1 and COX 2. The analgesic, antipyretic, and anti inflammatory activity of NSAIDs appears to operate mainly through inhibition of COX 2, which decreases the synthesis of prostaglandins involved in mediating inflammation, pain, fever, and swelling. Antipyretic effects may be due to action on the hypothalamus, resulting in an increased peripheral blood flow, vasodilation, and subsequent heat dissipation. Inhibition of COX 1 instead would be responsible for unwanted effects on the gastrointestinal tract. However, the role of the individual COX isoforms in the analgesic, anti inflammatory, and gastric damage effects of NSAIDs is uncertain, and different compounds cause different degrees of analgesia and gastric damage. Ibuprofen is administered as a racemic mixture. The R enantiomer undergoes extensive interconversion to the S enantiomer in vivo. The S enantiomer is believed to be the more pharmacologically active enantiomer. The R enantiomer is converted through a series of three main enzymes. These enzymes include acyl CoA synthetase, which converts the R enantiomer to (−) R ibuprofen I CoA; 2 arylpropionyl CoA epimerase, which converts (−) R ibuprofen I CoA to (+) S ibuprofen I CoA; and hydrolase, which converts (+) S ibuprofen I CoA to the S enantiomer. In addition to the conversion of ibuprofen to the S enantiomer, the body can metabolize ibuprofen to several other compounds, including numerous hydroxyl, carboxyl and glucuronyl metabolites. Virtually all of these have no pharmacological effects. Another unusual activity is inhibition of the sweet taste receptor.

Фармакокинетика

После перорального введения пиковая концентрация в сыворотке достигается через 12 часов, и до 99% препарата связывается с белками плазмы. Большая часть ибупрофена метаболизируется и выводится с мочой в течение 24 часов; однако 1% неизмененного препарата выводится через желчные пути. Исходный синтез ибупрофена компанией Boots Group начинался с соединения изобутилбензола. Синтез включал шесть стадий. В 1980-х годах компанией Celanese Chemical Company был разработан современный, более экологичный метод синтеза, дающий меньше побочных продуктов и состоящий всего из трех стадий. Синтез инициируется ацилированием изобутилбензола с использованием перерабатываемого катализатора – кислоты Льюиса, фтористого водорода. Далее проводится каталитическое гидрирование избутилацетофенона с использованием никеля Ренея или палладия на углероде, что приводит к ключевой стадии – карбонилированию 1-(4-изобутилфенил)этанола. Это достигается с помощью катализатора PdCl2(PPh3)2 при давлении CO около 50 бар в присутствии HCl (10%). Предполагается, что реакция протекает через промежуточное образование производного стирола (кислотное отщепление спирта) и производного (1-хлорэтил)бензола (присоединение HCl к двойной связи по Марковникову).