PELP-1

Введение

Протеин млекопитающих, обнаруженный в Homo sapiens Пролин, глутаминовая кислота и богатый лейцином протеин 1 (PELP1), также известный как модулятор негеномной активности рецептора эстрогена (MNAR) и фактор транскрипции HMX3, является белком, который у людей кодируется геном PELP1. является транскрипционным коррепрессором для ядерных рецепторов, таких как глюкокортикоидные рецепторы и коактиватором для рецепторов эстрогена. Пролин, глутаминовая кислота и белок 1 (PELP1), богатый лейцином, является коррегулятором транскрипции и модулирует функции нескольких гормональных рецепторов и факторов транскрипции. PELP1 играет важную роль в гормональной сигнализации, прогрессировании клеточного цикла и рибосомальном биогенезе. Экспрессия PELP1 повышается при нескольких видах рака; ее дерегуляция способствует резистентности к гормональной терапии и метастазированию; поэтому PELP1 представляет собой новую терапевтическую мишень для многих видов рака.

Ген

PELP1 находится на хромосоме 17p13.2 и экспрессируется в самых разных тканях; его наивысшие уровни экспрессии обнаруживаются в мозге, яичках, яичниках и матке. В настоящее время существуют две известные изоформы (длинная 3, 8 Кб и короткая 3, 4 Кб), и короткая изоформа широко экспрессируется в раковых клетках.

Структура

Белок PELP1 кодирует белок из 1130 аминокислот и проявляет как цитоплазматическую, так и ядерную локализацию в зависимости от ткани. ERR альфа, PR, GR, AR и RXR. PELP1 также функционирует как коррегулятор нескольких других факторов транскрипции, включая AP1, SP1, NFkB и FHL2. SUMO2, лизин-специфическая деметилаза 1 (KDM1), PRMT6 и CARM1. PELP1 также взаимодействует с регуляторами клеточного цикла, такими как pRb. и р53. PELP1 фосфорилируется гормональными и факторами роста. На фосфорилирование PELP1 также влияет прогрессия клеточного цикла, и он является субстратом CDK. Кроме того, PELP1 фосфорилируется индуктивными киназами повреждения ДНК (ATM, ATR, DNA PKcs). PI3K STAT3 PELP1 участвует в пролиферации клеток, опосредованной E2, и является субстратом комплексов CDK4/ циклин D1, CDK2/ циклин E и CDK2/ циклин A. PELP1 имеет гистон-связывающий домен; функционирует как читатель модификаций гистонов, взаимодействует с эпигенетическими модификаторами, такими как HDAC2, KDM1, PRMT6, CARM1; и способствует активации генов, участвующих в пролиферации и прогрессировании рака. PELP1 необходим для оптимального ответа на повреждение ДНК, фосфорилируется киназами DDR и важен для коактивации функции p53. Конъюгация/деконъюгация SUMO PELP1 контролирует его динамическую ассоциацию с ААА-АТФазой MDN1, ключевым фактором ремоделирования до 60S. Модификация PELP1 способствует привлечению MDN1 к частицам пре-60S, в то время как деСУМОиляция необходима для высвобождения MDN1 и PELP1 из прерибосом. PELP1 широко экспрессируется во многих областях мозга, включая гиппокамп, гипоталамус и кору головного мозга. PELP1 взаимодействует с ESR1, Src, PI3K и GSK3β в мозге. Это необходимо для E2-посреднической дополнительной ядерной сигнализации после глобальной церебральной ишемии. Способность E2 оказывать противовоспалительные эффекты была утрачена у мышей с нокаутом, специфичных для PELP1 переднего мозга, что указывает на ключевую роль PELP1 в противовоспалительных сигналах E2. PELP1 - это протоонкоген, который обеспечивает раковым клеткам определенное преимущество в росте и выживании. Дерегуляция PELP1 in vivo способствует развитию гиперплазии молочной железы и карциномы эндометрия, простаты, поджелудочной железы и неоплазмы толстой кишки. Сигнализация PELP1 способствует резистентности к гормональной терапии. Измененная локализация PLP1 способствует резистентности к тамоксифену через чрезмерную активацию пути AKT, а цитоплазматический PELP1 индуцирует сигнальные пути, которые сходятся с ERRγ для повышения выживаемости клеток в присутствии тамоксифена. AR, PELP1 и Src образуют составные комплексы в клетках-моделях новообразований простаты, которые проявляют андрогенную независимость. Цитоплазматическая локализация PELP1 повышает протуморогенную IKKε и выделяет воспалительные сигналы, которые через активацию паракринных макрофагов регулируют миграционный фенотип, связанный с началом рака молочной железы.

The PELP1 protein encodes a protein of 1130 amino acids, and exhibits both cytoplasmic and nuclear localization depending on the tissue. ERR alpha, PR, GR, AR, and RXR. PELP1 also functions as a coregulator of several other transcription factors, including AP1, SP1, NFkB, and FHL2. SUMO2, lysine specific demethylase 1 (KDM1), PRMT6, and CARM1. PELP1 also interacts with cell cycle regulators such as pRb. and p53. PELP1 is phosphorylated by hormonal and growth factor signals. PELP1 phosphorylation status is also influenced by cell cycle progression, and it is a substrate of CDKs. Further, PELP1 is phosphorylated by DNA damage induced kinases (ATM, ATR, DNA PKcs). PI3K STAT3 PELP1 participates in E2 mediated cell proliferation and is a substrate of CDK4/cyclin D1, CDK2/cyclin E and CDK2/cyclin A complexes. PELP1 has a histone binding domain; functions as a reader of histone modifications, interacts with epigenetic modifiers such as HDAC2, KDM1, PRMT6, CARM1; and facilitates activation of genes involved in proliferation and cancer progression. PELP1 is needed for optimal DNA damage response, is phosphorylated by DDR kinases and is important for p53 coactivation function. SUMO conjugation/deconjugation of PELP1 controls its dynamic association with the AAA ATPase MDN1, a key factor of pre 60S remodeling. Modification of PELP1 promotes the recruitment of MDN1 to pre 60S particles, while deSUMOylation is needed to release both MDN1 and PELP1 from pre ribosomes. PELP1 is widely expressed in many regions of brain, including the hippocampus, hypothalamus, and cerebral cortex. PELP1 interacts with ESR1, Src, PI3K and GSK3β in the brain. It is essential for E2 mediated extra nuclear signaling following global cerebral ischemic. Ability of E2 to exert anti inflammatory effects was lost in PELP1 forebrain specific knockout mice, indicating a key role for PELP1 in E2 anti inflammatory signaling. PELP1 is a proto oncogene that provides cancer cells with a distinct growth and survival advantage. PELP1 deregulation in vivo promotes development of mammary gland hyperplasia and carcinoma endometrial, prostate, pancreas, and colon neoplasms. PELP1 signaling contributes to hormonal therapy resistance. Altered localization of PLP1 contributes to tamoxifen resistance via excessive activation of the AKT pathway and cytoplasmic PELP1 induces signaling pathways that converge on ERRγ to promote cell survival in the presence of tamoxifen. AR, PELP1 and Src form constitutive complexes in prostate neoplasms model cells that exhibit androgen independence. Cytoplasmic localization of PELP1 upregulates pro tumorigenic IKKε and secrete inflammatory signals, which through paracrine macrophage activation, regulate the migratory phenotype associated with breast cancer initiation.

Клиническое значение

PELP1 - это протоонкоген, который обеспечивает раковым клеткам определенное преимущество в росте и выживании. О переэкпрессии PELP1 сообщалось во многих видах рака. Экспрессия PELP1 является независимым прогностическим предиктором более короткой специфической выживаемости от рака молочной железы и интервала без заболевания. Пациенты, у которых в опухолях был высокий уровень цитоплазматического PELP1, имели тенденцию плохо реагировать на тамоксифен. Новые данные подтверждают центральную роль PELP1 и его прямого взаимодействия белка и белка в прогрессировании рака. Поскольку PELP1 не обладает известной ферментативной активностью, лекарства, которые нацелены на взаимодействие PELP1 с другими белками, должны иметь клиническую полезность. В недавних исследованиях описывался ингибитор (D2), который блокирует взаимодействие PELP1 с AR. Поскольку PELP1 взаимодействует с модификациями гистонов и эпигенетическими ферментами, препараты, направленные на ферменты эпигенетического модификатора, могут быть полезны для таргетинга опухолей с дерегулированной PELP1.