Ген SLITRK1: Исследования связи с синдромом Туретта и трихотилломанией.

Введение

Ген, кодирующий белок, у вида Homo sapiens. SLITRK1 ("SLIT и NTRK-подобное семейство, член 1") — это человеческий ген, кодирующий трансмембранный и сигнальный белок, являющийся частью семейства генов SLITRK, которое отвечает за регуляцию синапсов и пресинаптическую дифференцировку в мозге. Экспрессия гена связана с ранним формированием возбуждающих синапсов посредством связывания с рецепторной тирозинфосфатазой PTP (LAR RPTP).

Ген

Ген SLITRK1 расположен на хромосоме 13q31.1. Экспрессия гена наблюдается только в головном мозге человека. мРНК может быть результатом альтернативного сплайсинга и содержит домены для взаимодействия с внеклеточным матриксом, а также LRR-домены.

Функция

SLITKR1 высоко экспрессируется в центральной нервной системе. Его экспрессия наблюдается на эмбриональных стадиях и после рождения, но со временем снижается и локализуется в постсинаптической мембране. Изучение SLITKR1 может способствовать пониманию синдрома Туретта (ТС). Редкие варианты в гене SLITRK1 могут быть связаны с развитием ТС, а мутации в некодирующих областях SLITRK1 также могут играть роль, однако для окончательных выводов необходимы дальнейшие исследования. Последующее исследование области гена SLITRK1 не выявило мутаций ни у одного из 82 пациентов с синдромом Туретта. Авторы заключили, что тесты для выявления вариантов в этом гене, вероятно, будут иметь ограниченную диагностическую ценность. Эксперимент, посвященный изучению эффектов микроделеции в хромосоме 13q31.1, был проведен на плоде. Мать передала микроделецию ребенку, но ни у кого из них не наблюдалось симптомов синдрома Туретта или других обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР), что указывает на то, что микроделеция, возможно, не является прямой причиной ТС. Последующие попытки воспроизвести результаты были предприняты в нескольких исследованиях. В японском исследовании полногеномное секвенирование было использовано для скрининга 92 пациентов с ТС и 361 здорового контрольного субъекта. У пациентов с ТС не было обнаружено мутаций ни в известных вариантах, ни новых мутаций в гене SLITRK1. В европейском исследовании было установлено, что две исходные вариации отсутствуют во всех 222 изученных триадах. Однако также были проведены тесты на однонуклеотидные полиморфизмы (СНП), и у трех участников были выявлены вариации. Две из этих трех вариаций оказались связаны с развитием синдрома Туретта. В одном из ранее упомянутых исследований мать ребенка с де-ново транслокацией на 13q страдала трихотилломанией, что позволяет предположить о возможной генетической связи между SLITKR1 и трихотилломанией. Было проведено исследование, в котором секвенирование гена SLITRK1 было выполнено для 44 семей, в которых были случаи трихотилломании. Были обнаружены две новые несинонимичные мутации, расположенные на расстоянии примерно 9 пар оснований друг от друга, в области, отличной от той, где были обнаружены мутации, связанные с синдромом Туретта. Сравнение с контрольной группой показало, что ни у кого из контрольных субъектов не было этих мутаций, что позволяет предположить, что эти мутации, хотя и редкие, могут быть связаны с трихотилломанией.

SLITKR1 is highly expressed in the central nervous system. It is expressed during embryonic stages and postnatally but expression decreases over time and is localized to the postsynaptic membrane. although its study can help contribute to our understanding of TS. Rare variants in SLITRK1 may lead to TS, and mutations in non coding regions of SLITRK1 may also play a part, but further research needs to be done before any conclusions can be drawn. A subsequent examination of the region of the SLITRK1 gene found the mutation in none of 82 patients with Tourette syndrome. The authors concluded that tests to detect variant(s) in the gene probably would have little diagnostic utility. An experiment in the effects of a microdeletion in chromosome 13q31.1 was done in a fetus, the mother had passed the microdeletion to the child and both did not have tourettes or any other OCD symptoms, showing that it may not be a direct cause of tourettes. Further attempts to replicate the study were done in multiple studies. In a Japanese study, next gen sequencing was used to screen 92 TS patients and 361 healthy controls, none of TS patients were found to have mutations at either variant or any new mutations in the gene. In a European study it was found that the 2 original variations were not found in any of the 222 trios that were studied. However, tests were also done on SNPs in the groups and 3 were found to have variations. Two of the three variations were found to be associated with the formation of Tourette syndrome. In one of the previously mentioned studies the mother of the child who had a de novo translocation on 13q had trichotillomania; this would suggest that there could be a genetic link between SLITRK1 and trichotillomania as well. A study was done in which 44 families with individuals who had trichotillomania had their SLITRK1 gene sequenced. Two new non synonymous mutations were discovered about 9 base pairs apart from each other, in an area separate from the one where the Tourette mutations were found. These results were compared to a control and none had the mutation, suggesting that these mutations, while rare, were associated with trichotillomania.