Введение

Класс алкалоидов Индоловые алкалоиды - это класс алкалоидов, содержащих структурную часть индола; многие индоловые алкалоиды также включают изопреновые группы и поэтому называются терпеновыми индоловыми или секологанинтриптаминовыми алкалоидами. Содержание более 4100 известных различных соединений, это один из крупнейших классов алкалоидов. Многие из них обладают значительной физиологической активностью, а некоторые из них используются в медицине. Аминокислота триптофан является биохимическим предшественником индольных алкалоидов.

История

Действие некоторых индольных алкалоидов известно уже много веков. Ацтеки использовали псилоцибинные грибы, которые содержат алкалоиды псилоцибин и псилоцин. Цветочное растение Рауволфия серпентина, содержащее резерпин, было распространенным лекарством в Индии около 1000 года до н.э. Африканцы использовали корни многолетнего кустарника из тропических лесов ибога, в котором содержится ибогаин, в качестве стимулятора. В Нигерии людям, обвиненным в преступлении, давали инфузию из семян калабарской фасоли: отторжение ее желудком считалось признаком невиновности, в противном случае человек был убит действием физостигмина, который присутствует в растении и вызывает паралич сердца и легких. Потребление ржи и связанных с ней зерновых, зараженных грибком Claviceps purpurea, вызывает отравление и эргатизм у людей и других млекопитающих. Связь между эрготом и эрготизмом была установлена только в 1717 году, а алкалоид эрготамин, один из основных активных ингредиентов эргота, был выделен в 1918 году. Первый индоловый алкалоид, стрихнин, был выделен Пьером Джозефом Пеллетье и Джозефом Бинеймэ Кавенту в 1818 году из растений рода Стрихнос. Правильная структурная формула стрихнина была определена только в 1947 году, хотя присутствие индольного ядра в структуре стрихнина было установлено несколько ранее. Сам индол был впервые получен Адольфом фон Бейером в 1866 году при разложении индиго.

Неизопреноидные индольные алкалоиды

Количество известных неизопреноидных индольных алкалоидов невелико по сравнению с количеством индольных алкалоидов. Хотя их присоединение к алкалоиду не является общепринятым, они оба встречаются у растений и животных. Скелет триптамина является частью подавляющего большинства индольных алкалоидов. Например, N,N диметилтриптамин (DMT), псилоцин и его фосфорилированный псилоцибин являются простейшими производными триптамина. Камалексин - это простой индол-алкалоид, вырабатываемый растением Arabidopsis thaliana, часто используемый в качестве модели для биологии растений.

Простые производные β-карболина

Распространенность алкалоидов β-карболина связана с легкостью формирования ядра β-карболина из триптамина в внутримолекулярной реакции Манниха. Простые (неизопропероидные) производные β-карболина включают в себя гармин, гармалин, гарман и немного более сложную структуру кантинона. Гармалин был впервые выделен в 1838 году Гёбелем, а гармаин в 1848 году Фриче.

Пиролино-индольные алкалоиды

Пиролоиндольные алкалоиды образуют относительно небольшую группу триптаминовых производных. Они образуются путем метилирования индольного ядра в положении 3 и последующего нуклеофильного добавления углеродного атома в положении 2 с закрытием этиламиновой группы в кольцо. Типичным представителем этой группы является физостигмин, который был изолирован Джобстом и Гессом в 1864 году.

Распространение в природе

Растения, богатые неизопреноидными индольными алкалоидами, включают в себя хармал (Peganum harmala), который содержит гарман, гармин и гармалин, и калабарскую фасоль (Physostigma venenosum), содержащую физостигмин. Некоторые представители семейства Convolvulaceae, в частности Ipomoea violacea и Turbina corymbosa, содержат эрголины и лизергамиды. Несмотря на значительное структурное разнообразие, большинство монотерпеноидных индольных алкалоидов локализуется в трех семействах двустворчатых растений: Apocynaceae (род Alstonia, Aspidosperma, Rauvolfia и Catharanthus), Rubiaceae (Corynanthe) и Loganiaceae (Strychnos). Индольные алкалоиды также присутствуют в грибах. Например, псилоцибин в грибах содержит производные триптамина, а Claviceps - производные лизергиновой кислоты. Серотонин, который является важным нейротрансмиттером у млекопитающих, также может быть отнесен к простым индольным алкалоидам.

Биосинтез

Биогенетическим предшественником всех индольных алкалоидов является аминокислота триптофан. Для большинства из них первым этапом синтеза является декарбоксилирование триптофана для образования триптамина. Диметилтриптамин (DMT) образуется из триптамина путем метилирования с участием кофермента S аденозилметионина (SAM). Псилоцин образуется при спонтанном дефосфорилировании псилоцибина. В биосинтезе серотонина промежуточным продуктом является не триптамин, а 5 гидрокситриптофан, который, в свою очередь, декарбоксилируется в 5 гидрокситриптамин (серотонин). Биосинтез алкалоидов крапивы начинается с алкилирования триптофана диметилаллилпирофосфатом (DMAPP), где атом углерода C ((4) в индольном ядре играет роль нуклеофила. Полученный 4 диметилаллил L триптофан подвергается N-метилированию. Другими продуктами биосинтеза являются ханоклавин I и агроклавин, последний гидроксилируется до элимоклавина, который, в свою очередь, окисляется в паспалиновую кислоту. В процессе перестройки аллилов паспалиновая кислота превращается в лизерговую кислоту. Биосинтез монотерпеноидных индольных алкалоидов начинается с реакции Манниха триптамина и секологанина; он дает стриктосидин, который преобразуется в 4,21 дегидрогеиссошизин. Затем биосинтез большинства алкалоидов, содержащих неразрушенную монотерпеноидную часть (тип Corynanthe), проходит циклизацией с образованием катаменамина и последующим редуцированием до аждалицина в присутствии никотинамидоаденодинуклеотидного фосфата (NADPH). При биосинтезе других алкалоидов 4,21 дегидрогеиссоскизин сначала преобразуется в преакуаммицин (алкалоид подтипа стрихноса, типа Corynanthe), который приводит к образованию других алкалоидов подтипа стрихноса и типов Iboga и Aspidosperma. Бисиндрольные алкалоиды винбластин и винкристин образуются в реакции с участием катаранта (алкалоид типа Ибога) и виндолина (тип Аспидосперма).

Физиологическая активность

Индольные алкалоиды действуют на центральную и периферическую нервную системы. Кроме того, бисиндольные алкалоиды винбластин и винкристин оказывают антинеопластическое действие. Из-за структурного сходства с серотонином многие триптамины могут взаимодействовать с серотониновыми 5-HT рецепторами. Основной эффект серотонергических психоделиков, таких как ЛСД, ДМТ и псилоцибин, связан с их агонизмом 5 рецепторов HT2A. В отличие от него, грамин является антагонистом рецептора 5HT2A. Эрголины, такие как лизергиновая кислота, включают в себя структурные элементы триптамина и фенилэтиламина и, таким образом, действуют на всю группу 5 рецепторов HT, адренорецепторы (в основном типа α) и дофаминовые рецепторы (в основном типа D2). Таким образом, эрготамин является частичным агонистом α-адренергических и 5 HT2-рецепторов, и, таким образом, сужает кровеносные сосуды и стимулирует сужение матки. Дигидроэрготамин более избирательно реагирует на α-адренергические рецепторы и оказывает более слабое влияние на серотониновые рецепторы. Эргометрин является агонистом α-адренергических, 5-HT2 и частично D2 рецепторов. По сравнению с другими алкалоидами эрга, эргометрин обладает большей селективностью в стимуляции матки. Некоторые монотерпеноидные индольные алкалоиды также взаимодействуют с адренорецепторами. Например, аджалицин является селективным антагонистом α1-адренергических рецепторов и, следовательно, обладает антигипертензивным действием. Йохимбин более избирателен для α2-адренорецепторов; некоторые алкалоиды влияют на оборот моноаминов косвенно. Таким образом, гармин и гармалин являются обратимыми селективными ингибиторами моноаминооксидазы А. Резерпин снижает концентрацию моноаминов в пресинаптических и синаптических нейронах, тем самым вызывая антигипертензивные и антипсихотические эффекты. и ибогаина к рецепторам NMDA. Физостигмин является обратимым ингибитором ацетилхолинестеразы.

Приложения

Растения и грибы, содержащие индольные алкалоиды, имеют долгую историю использования в традиционной медицине. Раувольфия серпентина, в составе которой активным веществом является резерпин, более 3000 лет использовалась в Индии для лечения змеиных укусов и безумия. В средневековой Европе экстракты эрготы использовались в медицинских целях. Позже к растениям присоединили чистые препараты индольных алкалоидов. Резерпин был вторым (после хлорпромазина) антипсихотическим препаратом; однако, он продемонстрировал относительно слабое действие и сильные побочные эффекты, и больше не используется для этой цели. Вместо этого его назначают как антигипертензивное лекарство, часто в сочетании с другими веществами. Другие лекарства, влияющие на сердечно-сосудистую систему, включают аджалин, который является антиаритмическим средством класса I, и аджалицин, который используется в Европе в качестве антигипертензивного препарата. Алкалоиды эргота - эргометрин (эргобазин, эргоновин), эрготамин и их синтетические производные (метилергометрин) применяются против маточного кровотечения, а бисиндольные алкалоиды винбластин и винкристин являются противоопухолевыми агентами. Исследования на животных показали, что ибогаин может лечить героиновую, кокаиновую и алкогольную зависимость, что связано с антагонизмом ибогаина к рецепторам NMDA. Медицинскому использованию ибогаина препятствует его легальный статус, поскольку он запрещен во многих странах как мощный психоделический препарат с опасными последствиями передозировки. Однако нелегальные сети в Европе и США предоставляют ибогаин для лечения наркомании. С древних времен растения, содержащие индольные алкалоиды, использовались в качестве психоделических препаратов. Ацтеки использовали и мазатеки продолжают использовать псилоцибин грибов и психоактивные семена утренней славы видов, таких как Ipomoea tricolor. Амазонские племена используют психоделический инфузион, аяуаску, сделанный из Psychotria viridis и Banisteriopsis caapi. Psychotria viridis содержит психоделический препарат DMT, в то время как Banisteriopsis caapi содержит алкалоиды harmla, которые действуют как ингибиторы моноаминооксидазы. Считается, что основная функция алкалоидов хармала в аяуаске заключается в предотвращении метаболизма ДМТ в пищеварительном тракте и печени, чтобы он мог пересекать гематоэнцефалический барьер, тогда как прямое воздействие алкалоидов хармала на центральную нервную систему минимально. Яд крабочки реки Колорадо, Bufo alvarius, возможно, использовался в качестве психоделического препарата, его активными компонентами являются 5 MeO DMT и буфотинином. Одним из наиболее распространенных психоделических наркотиков, ЛСД, является полусинтетический эрголин (содержит индол).