Введение

Гени, кодирующие белок у человека Матери против декапентаплегического гомолога 3, также известный как член семьи SMAD 3 или SMAD3, является белком, который у людей кодируется геном SMAD3. SMAD3 является членом семейства белков SMAD. Он действует как медиатор сигналов, инициируемых трансформирующим фактором роста бета (TGF β) из суперсемейства цитокинов, которые регулируют пролиферацию, дифференциацию и гибель клеток. На основании своей важной роли в сигнальном пути бета-ФГТ, SMAD3 был связан с ростом опухоли при развитии рака.

Ген

Ген SMAD3 человека расположен на хромосоме 15 на цитогенной полосе в 15q22.33. Ген состоит из 9 экзонов с 129 339 пар оснований. Это один из нескольких человеческих гомологов гена, который был первоначально обнаружен в плодовой мухе Drosophila melanogaster. Экспрессия SMAD3 связана с митогенно- активированной белковой киназой (путь MAPK/ ERK), в частности с активностью митогенно- активированной белковой киназы-киназы 1 (MEK1). Исследования показали, что ингибирование активности MEK1 также ингибирует экспрессию SMAD3 в эпителиальных клетках и клетках гладкой мышцы, двух типах клеток, которые очень хорошо реагируют на TGF β1. Комплекс двух SMAD3 (или двух SMAD2) и одного SMAD4 связывается непосредственно с ДНК через взаимодействия домена MH1. Эти комплексы набираются в местах по всему геному клеточной линии, определяющей факторы транскрипции (LDTF), которые определяют контекстную природу действия TGF β. Место связывания ДНК в промоторах и энхансерах известно как связывающие элементы SMAD (SBEs). Эти сайты содержат консенсусные последовательности CAG ((AC)) CC) na GGC ((GC) harya ((CG), последние также известные как сайты 5GC. Мотивы 5GC широко представлены в виде кластеров сайтов в связанных SMAD регионах генома. Эти кластеры могут также содержать CAG{AC} и CC{CC} сайты. Комплекс SMAD3/SMAD4 также связывается с элементами промотора гена, отвечающего на TPA, которые имеют последовательность мотивов TGAGTCAG. Корегуляторы транскрипции, такие как WWTR1 (TAZ), взаимодействуют с SMAD3, чтобы способствовать их функции.

Домен MH1

Рентгеновские структуры домена SMAD3 MH1, связанного с ДНК GTCT, показывают характерные особенности складки. Структура MH1 состоит из четырех спиралей и трех наборов антипараллельных β-шпинок, одна из которых используется для взаимодействия с ДНК. Также было обнаружено присутствие связанного Zn2+, координируемого остатками His126, Cys64, Cys109 и Cys121. MH2 склад определяется двумя наборами антипараллельных β нитей (по шесть и пять нитей соответственно), расположенных в виде β-сандушка, окруженного тройным спиралевидным пучком с одной стороны и набором больших петлей и спиралью с другой.

TGF-β/SMAD сигнальный путь

SMAD3 функционирует как модулятор транскрипции, связывая TRE (реактивный элемент TPA) в промоторной области многих генов, регулируемых TGF β. SMAD3 и SMAD4 также могут образовывать комплекс с c Fos и c jun в AP 1/SMAD для регулирования индуцируемой транскрипции TGF β. Некоторые из генов развития, регулируемых этим путем, включают FGF1, NGF и WNT11, а также связанные с стволовыми/прородительскими клетками гены CD34 и CXCR4. Для регуляции плюрипотентных состояний клеток требуется комплекс чтения хроматина TRIM33 SMAD2/ 3. SMAD3 также играет важную роль в индуцированной TGF β репрессии целевых генов, в частности, он необходим для репрессии c myc. Транскрипционная репрессия c myc зависит от прямого связывания SMAD3 с репрессивным SMAD- связывающим элементом (RSBE), в TIE промотора c myc. Мик-TIE представляет собой композитный элемент, состоящий из перекрывающегося RSBE и консенсусного E2F-сайта, который способен связывать по меньшей мере SMAD3, SMAD4, E2F4 и p107. повышенной глюкозотерпимостью и чувствительностью к инсулину. Несмотря на снижение физической активности, вызванное атрофией мышц, эти мыши с нокаутом SMAD3 устойчивы к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров. Мышь SMAD3 - это законная модель синдрома аневризмы-остеоартрита человека (AOS), также называемый синдромом Лоейса Диеца (тип 3). Дефицит SMAD3 способствует возникновению воспалительных аневризмов аорты у мышей, получавших инфузию ангиотензина II, посредством активации iNOS. Уменьшение макрофагов и ингибирование активности iNOS предотвращают аневризмы аорты, связанные с мутацией гена SMAD3.

Роль в раковых заболеваниях

Роль SMAD3 в регуляции генов, важных для судьбы клеток, таких как дифференциация, рост и смерть, подразумевает, что изменение его активности или подавление его активности может привести к образованию или развитию рака. Также несколько исследований доказали бифункциональную роль туморосупрессора/онкогена TGF-бета-сигнального пути в канцерогенезе. Одним из способов подавления функции транскрипционного активатора SMAD3 является активность EVI 1. EVI 1 кодирует белок цинкового пальца, который может участвовать в лейкемической трансформации гематопоэтических клеток. Домен цинкового пальца EVI 1 взаимодействует с SMAD3, тем самым подавляя транскрипционную активность SMAD3. Считается, что EVI 1 способна стимулировать рост и блокировать дифференцировку в некоторых типах клеток путем подавления сигнализации TGF β и антагонизирования ингибирующего рост эффектов TGF β. Прогрессирующий рост первичных опухолей и метастазов при раке предстательной железы зависит от адекватного кровоснабжения, обеспечиваемого опухолевым ангиогенезом. Исследования, анализирующие уровни экспрессии SMAD3 в клеточных линиях рака простаты, показали, что две андрогенно-независимые и андрогенно-рецепторно-отрицательные клеточные линии (PC 3MM2 и DU145) имеют высокие уровни экспрессии SMAD3. Анализ связи между SMAD3 и регуляцией ангиогенных молекул позволяет предположить, что SMAD3 может быть одним из ключевых компонентов в качестве репрессора критического переключателя ангиогенеза при раке предстательной железы. Измененная активность SMAD3 была связана с хроническим воспалением и соматическими мутациями, которые способствуют развитию хронического колита и колоректального рака.

Грудь

TGF β-индуцированный ответ транскрипционной регуляции SMAD3 был связан с метастазами рака молочной железы в костной ткани, благодаря его воздействию на ангиогенез опухоли и эпителиальный мезенхимальный переход (EMT). Были выявлены различные молекулы, которые действуют на TGF β/ SMAD сигнальный путь, влияя в первую очередь на SMAD2/3 комплекс, которые были связаны с развитием рака молочной железы. FOXM1 (бокс M1) - это молекула, которая связывается с SMAD3 для поддержания активации комплекса SMAD3/SMAD4 в ядре. Исследования FOXM1 показали, что он препятствует связыванию E3 ubiquitin protein ligase транскрипционного промежуточного фактора 1 γ (TIF1γ) с SMAD3 и моноубиквитинирующим SMAD4, что стабилизирует комплекс SMAD3/ SMAD4. FOXM1 играет ключевую роль в активности комплекса SMAD3/SMAD4, способствуя транскрипционной активности модулятора SMAD3, а также играет важную роль в обороте активности комплекса SMAD3/SMAD4. Исходя из важности этой молекулы, исследования показали, что FOXM1 является переэкпрессированным в высокоагрессивных тканях рака молочной железы человека. Результаты этих исследований также показали, что взаимодействие FOXM1/ SMAD3 необходимо для инвазионного рака молочной железы, вызванного TGF β, что является результатом зависящей от SMAD3/ SMAD4 регуляции фактора транскрипции SLUG. MED15 является молекулой-медиатором, способствующей активности TGF β/ SMAD. Дефицит этой молекулы ослабляет активность TGF β/ SMAD сигнального пути в генах, необходимых для индукции эпителиального мезенхимального перехода. Действие MED15 связано с фосфорилированием комплекса SMAD2/ 3. Отключение MED15 снижает количество фосфорилированного SMAD3, тем самым снижая его активность в качестве модулятора транскрипции. Однако при раке MED15 также высоко экспрессируется в тканях клинического рака молочной железы, коррелирующих с гиперактивной передачей сигналов TGF β, как показано фосфорилированием SMAD3. Исследования показывают, что MED15 увеличивает метастатический потенциал клеточной линии рака молочной железы за счет увеличения эпителиального мезенхимального перехода, индуцированного TGF β.

Почки

Активация Smad3 играет роль в патогенезе почечного фиброза, вероятно, путем индукции активации фибробластов, полученных из костного мозга.

Номенклатура

Белки SMAD являются гомологами как белка "матери против декапентаплегии" (MAD) дрозофилы, так и белка SMA C. elegans. Название - это комбинация этих двух. В ходе исследования дрозофилы было обнаружено, что мутация в гене MAD у матери подавляет ген декапентаплегии у эмбриона. Фраза "Матери против" была вдохновлена организациями, созданными матерями, чтобы противостоять социальным проблемам, таким как "Матери против вождения в нетрезвом виде" (MADD); и основана на традиции такого необычного наименования в сообществе исследователей генов. Существует эталонный набор SMAD3.