Рандомизированное контролируемое исследование: золотой стандарт клинических испытаний.

Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ): научный эксперимент для оценки эффективности лечения и контроля посторонних факторов. Клинические испытания.

13 мин чтения

100%

Источник: Randomized controlled trial — Wikipedia

Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.

Содержание

Введение

Форма научного эксперимента

Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) – это форма научного эксперимента, используемая для контроля факторов, не поддающихся непосредственному экспериментальному контролю. Примерами РКИ являются клинические испытания, сравнивающие эффективность лекарственных препаратов, хирургических техник, медицинских устройств, диагностических процедур, диет или других методов медицинского лечения. Участники, включенные в РКИ, различаются между собой известными и неизвестными характеристиками, которые могут повлиять на результаты исследования, но не могут быть непосредственно контролируемыми. Путем случайного распределения участников по группам сравнения, РКИ обеспечивает статистический контроль над этими влияниями. При условии надлежащего планирования, проведения и достаточного размера выборки, РКИ может обеспечить достаточный контроль над вмешивающимися факторами для получения значимого сравнения изучаемых методов лечения.

Определение и примеры

В рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) в клинических исследованиях обычно сравнивается предлагаемое новое лечение с существующим стандартом лечения; эти методы лечения соответственно называются «экспериментальным» и «контрольным». Если общепринятого лечения не существует, в контрольной группе может использоваться плацебо, чтобы участники не знали, какое лечение им назначено. Этот принцип маскировки (ослепления) в идеале распространяется также и на другие стороны, включая исследователей, техников, аналитиков данных и оценщиков. Эффективная маскировка экспериментально изолирует физиологические эффекты лечения от различных психологических источников предвзятости. Случайное распределение участников по группам лечения снижает систематическую ошибку отбора и распределения, уравновешивая как известные, так и неизвестные прогностические факторы при назначении лечения. Маскировка снижает другие виды предвзятости, связанные с исследователем и участником. Хорошо замаскированное РКИ считается золотым стандартом для клинических испытаний. РКИ с маскировкой обычно используются для оценки эффективности медицинских вмешательств и могут также предоставлять информацию о нежелательных явлениях, таких как лекарственные реакции. Рандомизированное контролируемое исследование может предоставить убедительные доказательства того, что исследуемое лечение оказывает влияние на здоровье человека. Термины «РКИ» и «рандомизированное исследование» иногда используются как синонимы, но последний термин не упоминает о контрольной группе и, следовательно, может описывать исследования, сравнивающие несколько групп лечения друг с другом без контрольной группы. Аналогично, аббревиатура иногда расшифровывается как «рандомизированное клиническое исследование» или «рандомизированное сравнительное исследование», что приводит к неоднозначности в научной литературе. Не все РКИ являются рандомизированными контролируемыми исследованиями (и некоторые из них не могут ими быть, например, в случаях, когда использование контрольной группы было бы непрактичным или неэтичным). Термин «рандомизированное контролируемое клиническое исследование» является альтернативным термином, используемым в клинических исследованиях; однако РКИ также применяются в других областях исследований, включая многие социальные науки.

An RCT in clinical research typically compares a proposed new treatment against an existing standard of care; these are then termed the 'experimental' and 'control' treatments, respectively. When no such generally accepted treatment is available, a placebo may be used in the control group so that participants are blinded to their treatment allocations. This blinding principle is ideally also extended as much as possible to other parties including researchers, technicians, data analysts, and evaluators. Effective blinding experimentally isolates the physiological effects of treatments from various psychological sources of bias. The randomness in the assignment of participants to treatments reduces selection bias and allocation bias, balancing both known and unknown prognostic factors, in the assignment of treatments. Blinding reduces other forms of experimenter and subject biases. A well blinded RCT is considered the gold standard for clinical trials. Blinded RCTs are commonly used to test the efficacy of medical interventions and may additionally provide information about adverse effects, such as drug reactions. A randomized controlled trial can provide compelling evidence that the study treatment causes an effect on human health. The terms "RCT" and "randomized trial" are sometimes used synonymously, but the latter term omits mention of controls and can therefore describe studies that compare multiple treatment groups with each other in the absence of a control group. Similarly, the initialism is sometimes expanded as "randomized clinical trial" or "randomized comparative trial", leading to ambiguity in the scientific literature. Not all RCTs are randomized controlled trials (and some of them could never be, as in cases where controls would be impractical or unethical to use). The term randomized controlled clinical trial is an alternative term used in clinical research; however, RCTs are also employed in other research areas, including many of the social sciences.

История

Первое зарегистрированное клиническое исследование было проведено Джеймсом Линдом в 1747 году для выявления лечения цинги. Первый слепой эксперимент был проведен Французской королевской комиссией по изучению животного магнетизма в 1784 году для исследования заявлений о мессмеризме. Раннее эссе, выступающее за ослепление исследователей, было написано Клодом Бернаром во второй половине XIX века. Бернард рекомендовал, чтобы наблюдатель эксперимента не знал о проверяемой гипотезе. Это предложение резко контрастировало с распространенным в эпоху Просвещения мнением о том, что научное наблюдение может быть объективно достоверным только при проведении образованным и информированным ученым. Первое исследование с ослепленным исследователем было проведено в 1907 году У. Х. Р. Риверсом и Х. Н. Уэббером для изучения эффектов кофеина. Рандомизированные эксперименты впервые появились в психологии, где они были введены Чарльзом Сандерсом Пирсом и Джозефом Джастроу в 1880-х годах, а также в образовании. В начале XX века рандомизированные эксперименты появились в сельском хозяйстве благодаря Джерзи Нейману и Рональду А. Фишеру. Экспериментальные исследования Фишера и его публикации популяризировали рандомизированные эксперименты. Первое опубликованное рандомизированное контролируемое исследование в медицине появилось в 1948 году в статье под названием «Лечение стрептомицином легочного туберкулеза», в которой описывалось исследование Медицинского исследовательского совета. Одним из авторов этой статьи был Остин Брэдфорд Хилл, которому приписывают создание современного РКИ. Дизайн клинических испытаний был дополнительно усовершенствован крупномасштабными исследованиями ISIS по лечению инфаркта миокарда, проведенными в 1980-х годах. К концу XX века РКИ были признаны стандартным методом «рациональной терапии» в медицине. По состоянию на 2004 год в библиотеке Кокрейна содержалось более 150 000 РКИ. Хотя этические принципы исследования применимы к РКИ, этика РКИ имеет особые аспекты. Во-первых, утверждается, что само по себе наличие эквипотенциальности недостаточно для оправдания проведения РКИ. Во-вторых, «коллективная эквипотенциальность» может противоречить отсутствию личной эквипотенциальности (например, личному убеждению в эффективности вмешательства). Наконец, дизайн Зелена, который использовался в некоторых РКИ, рандомизирует участников до получения ими информированного согласия, что может быть этичным для РКИ скрининга и отобранных методов лечения, но, вероятно, неэтично «для большинства терапевтических испытаний». Хотя участники почти всегда дают информированное согласие на участие в РКИ, исследования, проведенные с 1982 года, показали, что участники РКИ могут полагать, что им гарантировано получение наилучшего для них лично лечения; то есть они не понимают разницы между исследованием и лечением. Необходимы дальнейшие исследования для определения распространенности и способов устранения этого «терапевтического заблуждения». Например, пациенты с неизлечимыми заболеваниями могут участвовать в испытаниях в надежде на излечение, даже если вероятность успеха лечения невелика.

The first reported clinical trial was conducted by James Lind in 1747 to identify treatment for scurvy. The first blind experiment was conducted by the French Royal Commission on Animal Magnetism in 1784 to investigate the claims of mesmerism. An early essay advocating the blinding of researchers came from Claude Bernard in the latter half of the 19th century. Bernard recommended that the observer of an experiment should not have knowledge of the hypothesis being tested. This suggestion contrasted starkly with the prevalent Enlightenment era attitude that scientific observation can only be objectively valid when undertaken by a well educated, informed scientist. The first study recorded to have a blinded researcher was conducted in 1907 by W. H. R. Rivers and H. N. Webber to investigate the effects of caffeine. Randomized experiments first appeared in psychology, where they were introduced by Charles Sanders Peirce and Joseph Jastrow in the 1880s, and in education. In the early 20th century, randomized experiments appeared in agriculture, due to Jerzy Neyman and Ronald A. Fisher. Fisher's experimental research and his writings popularized randomized experiments. The first published Randomized Controlled Trial in medicine appeared in the 1948 paper entitled "Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis", which described a Medical Research Council investigation. One of the authors of that paper was Austin Bradford Hill, who is credited as having conceived the modern RCT. Trial design was further influenced by the large scale ISIS trials on heart attack treatments that were conducted in the 1980s. By the late 20th century, RCTs were recognized as the standard method for "rational therapeutics" in medicine. As of 2004, more than 150,000 RCTs were in the Cochrane Library. has been applied to RCTs, the ethics of RCTs have special considerations. For one, it has been argued that equipoise itself is insufficient to justify RCTs. For another, "collective equipoise" can conflict with a lack of personal equipoise (e. g., a personal belief that an intervention is effective). Finally, Zelen's design, which has been used for some RCTs, randomizes subjects before they provide informed consent, which may be ethical for RCTs of screening and selected therapies, but is likely unethical "for most therapeutic trials." Although subjects almost always provide informed consent for their participation in an RCT, studies since 1982 have documented that RCT subjects may believe that they are certain to receive treatment that is best for them personally; that is, they do not understand the difference between research and treatment. Further research is necessary to determine the prevalence of and ways to address this "therapeutic misconception". For example, patients with terminal illness may join trials in the hope of being cured, even when treatments are unlikely to be successful.

Регистрация испытаний

В 2004 году Международный комитет редакторов медицинских журналов (ICMJE) объявил, что все исследования, начало набора участников в которых приходится на период после 1 июля 2005 года, должны быть зарегистрированы до рассмотрения их публикации в одном из 12 журналов, входящих в комитет. Тем не менее, регистрация исследований все еще может происходить с опозданием или вообще не проводиться. Медицинские журналы медленно внедряют политику, требующую обязательной регистрации клинических испытаний как условия публикации.

По проекту исследования

Одним из способов классификации РКИ является дизайн исследования. Основные категории дизайнов РКИ, от наиболее распространенных до наименее распространенных в медицинской литературе, следующие:
Параллельные группы – каждый участник случайным образом распределяется в группу, и все участники в группе получают (или не получают) вмешательство. Кроссоверные – со временем каждый участник получает (или не получает) вмешательство в случайной последовательности. Кластерные – существующие группы участников (например, деревни, школы) случайным образом отбираются для получения (или не получения) вмешательства. Факториальные – каждый участник случайным образом распределяется в группу, которая получает определенную комбинацию вмешательств или их отсутствие (например, группа 1 получает витамин X и витамин Y, группа 2 получает витамин X и плацебо Y, группа 3 получает плацебо X и витамин Y, а группа 4 получает плацебо X и плацебо Y). Анализ 616 РКИ, проиндексированных в PubMed в декабре 2006 года, показал, что 78% были исследованиями с параллельными группами, 16% – кроссоверными, 2% – с разделением на группы, 2% – кластерными и 2% – факториальными. Объяснительные РКИ оценивают эффективность в условиях исследования с тщательно отобранными участниками и под строгим контролем. Большинство РКИ являются исследованиями превосходства, в которых предполагается, что одно вмешательство статистически значимо превосходит другое. "Это устраняет предвзятость при назначении лечения", в частности, предвзятость отбора и смешение. "Это облегчает маскировку (ослепление) информации о лечении от исследователей, участников и оценщиков". "Это позволяет использовать теорию вероятности для оценки вероятности того, что любые различия в результатах между группами лечения являются случайными". В рандомизации пациентов к различным вмешательствам участвуют два процесса. Первый – выбор процедуры рандомизации для генерации непредсказуемой последовательности распределения; это может быть простое случайное распределение пациентов по группам с равной вероятностью, может быть "ограниченным" или "адаптивным". Второй, более практичный вопрос – сокрытие распределения, которое подразумевает строгие меры предосторожности для обеспечения того, чтобы информация о распределении пациентов по группам не была раскрыта до их окончательного распределения. Неслучайные "систематические" методы распределения по группам, такие как чередование участников между группами, могут привести к "неограниченным возможностям контаминации" и нарушению сокрытия распределения.

One way to classify RCTs is by study design. From most to least common in the healthcare literature, the major categories of RCT study designs are:
Parallel group – each participant is randomly assigned to a group, and all the participants in the group receive (or do not receive) an intervention. Crossover – over time, each participant receives (or does not receive) an intervention in a random sequence. Cluster – pre existing groups of participants (e. g., villages, schools) are randomly selected to receive (or not receive) an intervention. Factorial – each participant is randomly assigned to a group that receives a particular combination of interventions or non interventions (e. g., group 1 receives vitamin X and vitamin Y, group 2 receives vitamin X and placebo Y, group 3 receives placebo X and vitamin Y, and group 4 receives placebo X and placebo Y). An analysis of the 616 RCTs indexed in PubMed during December 2006 found that 78% were parallel group trials, 16% were crossover, 2% were split body, 2% were cluster, and 2% were factorial. Explanatory RCTs test efficacy in a research setting with highly selected participants and under highly controlled conditions. Most RCTs are superiority trials, in which one intervention is hypothesized to be superior to another in a statistically significant way. "It eliminates bias in treatment assignment," specifically selection bias and confounding. "It facilitates blinding (masking) of the identity of treatments from investigators, participants, and assessors." "It permits the use of probability theory to express the likelihood that any difference in outcome between treatment groups merely indicates chance." There are two processes involved in randomizing patients to different interventions. First is choosing a randomization procedure to generate an unpredictable sequence of allocations; this may be a simple random assignment of patients to any of the groups at equal probabilities, may be "restricted", or may be "adaptive." A second and more practical issue is allocation concealment, which refers to the stringent precautions taken to ensure that the group assignment of patients are not revealed prior to definitively allocating them to their respective groups. Non random "systematic" methods of group assignment, such as alternating subjects between one group and the other, can cause "limitless contamination possibilities" and can cause a breach of allocation concealment.

Простая

Это общепринятая и интуитивно понятная процедура, аналогичная "многократному подбрасыванию справедливой монеты".

Ограниченное

Для выравнивания размеров групп в небольших рандомизированных контролируемых исследованиях рекомендуется использовать ту или иную форму "ограниченной" рандомизации.

Сокрытие распределения

"Сокрытие распределения по группам" (определяется как "процедура защиты процесса рандомизации, чтобы лечение, которое предстоит назначить, оставалось неизвестным до включения пациента в исследование") важно в РКИ. На практике клиническим исследователям в РКИ часто бывает сложно сохранять непредвзятость. Существует множество случаев, когда исследователи подносят запечатанные конверты к свету или обыскивают кабинеты, чтобы узнать, в какую группу входит пациент, и таким образом влиять на его распределение. Такие действия приводят к отбору по принципу предвзятости и наличию вмешивающихся факторов (оба из которых должны быть сведены к минимуму с помощью рандомизации), что потенциально может исказить результаты исследования. С другой стороны, исследование 146 метаанализов, проведенное в 2008 году, показало, что результаты РКИ с неадекватным или неясным сокрытием распределения по группам имели тенденцию к завышению положительного эффекта только в тех случаях, когда результаты РКИ были субъективными, а не объективными.

Размер выборки

Количество единиц лечения (субъектов или групп субъектов), распределенных между контрольной и лечебными группами, влияет на достоверность рандомизированного контролируемого исследования (РКИ). Если эффект лечения мал, то количество единиц лечения в каждой группе может оказаться недостаточным для отвержения нулевой гипотезы в соответствующем статистическом тесте. Невозможность отвергнуть нулевую гипотезу означает, что лечение не демонстрирует статистически значимого эффекта на испытуемых в данном тесте. Однако, при увеличении размера выборки, то же РКИ может выявить статистически значимый эффект лечения, даже если этот эффект невелик.

Относительная важность и наблюдательные исследования

Два исследования, опубликованные в The New England Journal of Medicine в 2000 году, показали, что наблюдательные исследования и рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) в целом дают схожие результаты. Авторы этих исследований 2000 года подвергли сомнению распространенное мнение о том, что "наблюдательные исследования не следует использовать для определения принципов лечения, основанного на доказательствах", и о том, что результаты РКИ представляют собой "доказательства наивысшего уровня". Согласно обзору Кокрейна 2014 года (обновленному в 2024 году), имеется мало доказательств значительных различий в эффективности наблюдательных исследований и рандомизированных контролируемых испытаний. Для оценки различий необходимо учитывать факторы, помимо дизайна исследования, такие как гетерогенность, популяция, вмешательство или контрольная группа. РКИ могут быть излишними для лечения, которое оказывает выраженный и быстрый эффект по сравнению с ожидаемым стабильным или прогрессирующим естественным течением заболевания. Примером является комбинированная химиотерапия, включающая цисплатин, при метастатическом раке яичек, которая в нерандомизированном исследовании 1977 года повысила показатель излечения с 5% до 60%.

Интерпретация статистических результатов

Как и все статистические методы, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) подвержены статистическим ошибкам обоих типов: ошибки I рода («ложноположительные») и ошибки II рода («ложноотрицательные»). В отношении ошибок I рода, в типичном РКИ используется значение 0,05 (то есть 1 из 20) в качестве вероятности того, что РКИ ошибочно покажет значительную разницу между двумя равноэффективными методами лечения. В отношении ошибок II рода, несмотря на публикацию статьи в 1978 году, в которой отмечалось, что размеры выборки многих «негативных» РКИ были недостаточными для получения окончательных выводов об отрицательных результатах, к 2005–2006 годам значительная доля РКИ по-прежнему содержала неточные или неполные расчеты размера выборки.

Рецензирование

Рецензирование результатов является важной частью научного метода. Рецензенты изучают результаты исследования на предмет потенциальных проблем с методологией, которые могут привести к недостоверным результатам (например, создавая систематическую ошибку), оценивают исследование в контексте других исследований и имеющихся данных, и определяют, можно ли обоснованно считать, что исследование доказало свои выводы. Чтобы подчеркнуть важность рецензирования и опасность чрезмерного обобщения результатов, два исследователя из Бостона провели рандомизированное контролируемое исследование, в котором случайным образом 23 добровольцам, прыгавшим с биплана или вертолета, был выдан либо парашют, либо пустой рюкзак. Исследование показало, что парашюты не снижают риск травм по сравнению с пустыми рюкзаками. Ключевым фактором, ограничивающим применимость этого вывода, было то, что самолеты находились на земле, а высота прыжка составляла всего около двух футов.

Недостатки

Многие работы обсуждают недостатки рандомизированных контролируемых исследований. Среди наиболее часто упоминаемых недостатков:

Время и затраты

Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) могут быть дорогостоящими, в среднем стоимость одного РКИ составляет 12 миллионов долларов США. Тем не менее, возврат на инвестиции в РКИ может быть высоким, поскольку то же исследование спрогнозировало, что 28 РКИ принесли "чистую пользу обществу через 10 лет" в 46 раз превышающую стоимость программы исследований, основываясь на оценке года жизни, скорректированного на качество, как равного преобладающему среднему валовому внутреннему продукту на душу населения. Дорогостоящим является поддержание РКИ в течение лет или десятилетий, которые были бы идеальными для оценки некоторых вмешательств. Некоторые РКИ полностью или частично финансируются индустрией здравоохранения (например, фармацевтической промышленностью), а не правительством, некоммерческими организациями или другими источниками. Систематический обзор, опубликованный в 2003 году, выявил четыре статьи за период 1986–2002 годов, сравнивающих РКИ, спонсируемые индустрией, и РКИ, не спонсируемые индустрией, и во всех статьях была выявлена корреляция между спонсированием индустрией и положительными результатами исследований. Исследование 2004 года, посвященное РКИ 1999–2001 годов, опубликованным в ведущих медицинских и хирургических журналах, установило, что РКИ, финансируемые индустрией, "с большей вероятностью связаны со статистически значимыми результатами, благоприятными для индустрии". Эти результаты подтвердились в исследованиях в области хирургии, где, хотя финансирование индустрией не повлияло на частоту прекращения исследований, оно, тем не менее, было связано с меньшей вероятностью публикации завершенных исследований. Одной из возможных причин результатов, благоприятных для индустрии, в опубликованных РКИ, финансируемых индустрией, является предвзятость публикаций.

Этика

Если будет разработана прорывная инновация в области медицинских технологий, ее этическое тестирование в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) может оказаться затруднительным, если станет "очевидно", что у пациентов контрольной группы наблюдаются худшие результаты – либо из-за отказа от тестирования в других исследованиях, либо уже на начальном этапе самого РКИ. С этической точки зрения может потребоваться преждевременное прекращение РКИ, а получение одобрения этического комитета (и согласия пациентов) на отказ от предоставления инновации контрольной группе в будущих РКИ может быть невозможным. Исторические контрольные исследования (ИКИ) используют данные предыдущих РКИ для сокращения размера выборки; однако эти подходы вызывают споры в научном сообществе и требуют осторожного применения.

В социальных науках

В связи с недавним распространением рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в социальных науках, использование РКИ в социальных науках является предметом дискуссий. Некоторые авторы, имеющие опыт в медицине или здравоохранении, утверждают, что существующие исследования в различных областях социальных наук недостаточно обоснованы и должны быть улучшены путем более активного применения рандомизированных контролируемых испытаний.

Криминология

В обзоре 2005 года было обнаружено 83 рандомизированных эксперимента в криминологии, опубликованных в период с 1982 по 2004 год, по сравнению с 35, опубликованными в период с 1957 по 1981 год. Авторы разделили найденные исследования на пять категорий: "полицейская деятельность", "профилактика", "исправительные учреждения", "судебная система" и "сообщество".

Образование

Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) использовались для оценки ряда образовательных вмешательств. В период с 1980 по 2016 год было опубликовано более 1000 отчетов о РКИ. Например, в исследовании 2009 года классы 260 учителей начальной школы были случайным образом распределены для участия или неучастия в программе поведенческого скрининга, вмешательства в классе и обучения родителей, после чего оценивались поведенческие и академические успехи их учеников. В другом исследовании 2009 года классы 678 первоклассников были случайным образом распределены для получения вмешательства, ориентированного на класс, вмешательства, ориентированного на родителей, или отсутствия вмешательства, а затем за их академическими результатами наблюдали до 19 лет.

Критика

В обзоре 10 наиболее цитируемых рандомизированных контролируемых исследований 2018 года отмечалось неравномерное распределение фоновых характеристик, трудности с маскировкой (ослеплением) и обсуждались другие предположения и систематические ошибки, свойственные рандомизированным контролируемым исследованиям. К ним относятся предвзятость, связанная с "оценкой в уникальный период времени", предположение о "постоянстве фоновых характеристик", "ограничение средних эффектов лечения", "ограничение простого подхода к лечению на индивидуальном уровне", предположение о "полном выполнении всех предварительных условий", "ограничение, связанное с количественными переменными", и "ограничение, связанное с использованием только плацебо или только стандартного лечения".