Фазы клинических исследований в медицине

Введение

Фаза клинических исследований в медицине

Клинические исследования – это проспективные биомедицинские или поведенческие исследования с участием людей, разработанные для ответа на конкретные вопросы о биомедицинских или поведенческих вмешательствах, включая новые методы лечения (такие как новые вакцины, лекарственные препараты, диетические продукты, биологически активные добавки и медицинские устройства) и известные вмешательства, требующие дальнейшего изучения и сравнения. Клинические исследования генерируют данные о дозировке, безопасности и эффективности. Они проводятся только после получения одобрения регулирующего органа здравоохранения/этического комитета в стране, где запрашивается одобрение терапии. Эти органы несут ответственность за оценку соотношения риска и пользы исследования – их одобрение не означает, что терапия «безопасна» или эффективна, а лишь то, что исследование может быть проведено. В зависимости от типа продукта и стадии разработки, исследователи сначала включают добровольцев или пациентов в небольшие пилотные исследования, а затем проводят сравнительные исследования в прогрессивно большем масштабе. Клинические исследования могут различаться по размеру и стоимости и могут проводиться в одном исследовательском центре или нескольких центрах, в одной стране или в нескольких странах. Дизайн клинического исследования направлен на обеспечение научной обоснованности и воспроизводимости результатов. Затраты на клинические исследования могут достигать миллиардов долларов на один одобренный препарат, а весь процесс испытаний до одобрения может занять 7–15 лет. Спонсором может быть государственная организация или фармацевтическая, биотехнологическая компания или компания, производящая медицинские изделия. Определенные функции, необходимые для проведения исследования, такие как мониторинг и лабораторные анализы, могут выполняться сторонней организацией, например, контрактной исследовательской организацией или центральной лабораторией. Только 10 процентов всех лекарственных препаратов, начавших клинические испытания на людях, получают одобрение.

Испытания устройств

Как и в случае с лекарственными препаратами, производители медицинских изделий в Соединенных Штатах обязаны проводить клинические испытания для получения разрешения на маркетинг. Испытания устройств могут сравнивать новое устройство с общепринятой терапией или сопоставлять схожие устройства между собой. Примером первого типа в области сосудистой хирургии является исследование Open versus Endovascular Repair (OVER trial) для лечения аневризмы брюшной аорты, в котором сравнивались традиционная открытая операция на аорте и более новый эндоваскулярный метод лечения аневризмы. Примером второго типа являются клинические испытания механических устройств, используемых для лечения недержания мочи у женщин.

Испытания процедур

Как и лекарственные препараты, медицинские или хирургические вмешательства могут подвергаться клиническим испытаниям, например, для сравнения различных хирургических подходов в лечении миомы матки при бесплодии. Однако, когда проведение клинических испытаний неэтично или логистически невозможно в хирургической практике, их заменят исследования типа «случай-контроль».

Участие пациентов и общественности

Помимо участия в клинических исследованиях, представители общественности могут активно сотрудничать с исследователями в разработке и проведении клинических исследований. Это известно как вовлечение пациентов и общественности (PPI). Вовлечение общественности подразумевает рабочее партнерство между пациентами, лицами, осуществляющими уход, людьми с личным опытом и исследователями для формирования и влияния на то, какие исследования проводятся и как. PPI может повысить качество исследований и сделать их более значимыми и доступными. Люди с текущим или прошлым опытом болезни могут предложить иную точку зрения, чем специалисты, и дополнить их знания. Благодаря своему личному опыту они могут выявлять темы исследований, которые актуальны и важны для людей, живущих с болезнью или пользующихся услугами. Они также могут помочь сделать исследования более ориентированными на потребности конкретных сообществ, частью которых они являются. Представители общественности также могут обеспечить представление результатов исследований на понятном языке, доступном для широкой публики и конкретных групп, для которых они наиболее актуальны.

Разработка

Хотя ранние медицинские эксперименты проводились часто, использование контрольной группы для обеспечения точного сравнения и демонстрации эффективности вмешательства обычно отсутствовало. Например, леди Мэри Уортли Монтегю, которая выступала за введение прививки (тогда называемой вариоляцией) для профилактики оспы, организовала вариоляцию семерых заключенных, приговоренных к смерти, в обмен на их жизнь. Хотя они выжили и не заболели оспой, не было контрольной группы для оценки, был ли этот результат обусловлен вариоляцией или каким-либо другим фактором. Аналогичные эксперименты, проведенные Эдвардом Дженнером с его вакциной против оспы, были столь же концептуально несостоятельны. Первое надлежащее клиническое исследование провел шотландский врач Джеймс Линд. Болезнь цинга, которая сегодня известна как результат дефицита витамина С, часто оказывала разрушительное воздействие на здоровье экипажей во время длительных морских путешествий. В 1740 году катастрофические результаты кругосветного плавания Ансона привлекли большое внимание в Европе: из 1900 человек 1400 умерли, большинство из них предположительно от цинги. Джон Вудэлл, английский военный хирург Британской Ост-Индской компании, рекомендовал употребление цитрусовых (обладающих антискорбутическим действием) с XVII века, но их широкого использования не произошло. Линд провел первое систематическое клиническое испытание в 1747 году. Он включил в эксперимент добавку с кислым вкусом через два месяца после выхода в море, когда корабль уже был поражен цингой. Он разделил двенадцать больных цингой моряков на шесть групп по два человека. Все они получали одинаковую диету, но, кроме того, первой группе давали кварту сидра ежедневно, второй – двадцать пять капель эликсира витриола (серной кислоты), третьей – шесть ложек уксуса, четвертой – полпинты морской воды, пятой – два апельсина и один лимон, а последней – острую пасту и напиток из ячменной воды. Лечение пятой группы прекратилось через шесть дней, когда у них закончились фрукты, но к тому времени один моряк был пригоден к службе, а другой почти выздоровел. Помимо этого, эффект от лечения проявила только первая группа. Каждый год 20 мая отмечается как День клинических испытаний в честь исследований Линда. После 1750 года эта дисциплина начала приобретать современный облик. Английский врач Джон Хейгарт продемонстрировал важность контрольной группы для правильной идентификации эффекта плацебо в своем знаменитом исследовании неэффективного средства, известного как тракторы Перкина. Дальнейшие работы в этом направлении проводил выдающийся врач сэр Уильям Галл, 1-й баронет, в 1860-х годах.

Современные судебные процессы

Сэр Рональд А. Фишер, работая на экспериментальной станции Ротамстеда в области сельского хозяйства, разработал свои «Принципы планирования экспериментов» в 1920-х годах как точную методологию для правильного проектирования экспериментов. Среди его ключевых идей – важность рандомизации – случайного распределения испытуемых по разным группам в эксперименте; репликации – для снижения неопределенности измерения должны повторяться, а эксперименты – воспроизводиться для выявления источников вариации; блочного анализа – для объединения экспериментальных единиц в группы схожих между собой единиц, что позволяет уменьшить влияние нерелевантных источников вариации; использования факторных экспериментов – эффективного метода оценки влияния и возможных взаимодействий нескольких независимых факторов. Методология клинических исследований была далее развита сэром Остином Брэдфордом Хиллом, участвовавшим в испытаниях стрептомицина. Начиная с 1920-х годов, Хилл применял статистику в медицине, в том числе посещал лекции известного математика Карла Пирсона. Он прославился знаковым исследованием, проведенным совместно с Ричардом Доллом, о корреляции между курением и раком легких. В 1950 году они провели исследование типа «случай-контроль», сравнив пациентов с раком легких с контрольной группой, а также начали масштабное долгосрочное проспективное исследование более широкого вопроса о курении и здоровье, в котором изучались привычки курения и состояние здоровья более 30 000 врачей в течение нескольких лет. В его удостоверении об избрании в Королевское общество он назван «лидером в разработке точных экспериментальных методов, которые сейчас используются на национальном и международном уровнях для оценки новых терапевтических и профилактических средств». Международный день клинических исследований отмечается 20 мая. Акронимы, используемые в названиях клинических исследований, часто искусственны и вызывают насмешки.

Исследования активного контроля

Во многих случаях назначение плацебо человеку, страдающему от заболевания, может быть неэтичным. Для решения этой проблемы стало обычной практикой проводить исследования с "активным компаратором" (также известным как "активный контроль"). В исследованиях с активной контрольной группой участникам дают либо экспериментальное лечение, либо ранее одобренное лечение с установленной эффективностью.

Основной протокол

В таких исследованиях несколько экспериментальных методов лечения тестируются в рамках одного клинического испытания. Генетическое тестирование позволяет исследователям группировать пациентов по их генетическому профилю, назначать лекарства, соответствующие этому профилю, и сравнивать результаты. В испытании могут участвовать несколько компаний, каждая из которых предоставляет свой препарат. Первый подобный подход направлен на лечение плоскоклеточного рака, который характеризуется различными генетическими нарушениями у разных пациентов. В исследовании участвуют компании Amgen, AstraZeneca и Pfizer – это первый случай их совместной работы на поздней стадии клинических испытаний. Пациентам, геномные профили которых не соответствуют ни одному из препаратов, используемых в испытании, назначается лекарство, предназначенное для стимуляции иммунной системы в борьбе с раком.

Протокол клинического исследования

Протокол клинического исследования – это документ, используемый для определения и управления ходом исследования. Он разрабатывается коллегией экспертов. От всех исследователей ожидается строгое соблюдение протокола. Протокол описывает научное обоснование, цели, дизайн, методологию, статистические аспекты и организацию планируемого исследования. Детали исследования приводятся в документах, на которые делается ссылка в протоколе, таких как брошюра исследователя. Протокол содержит четкий план исследования, обеспечивающий безопасность и здоровье участников исследования, а также предоставляющий точный шаблон для проведения исследования исследователями. Это позволяет объединять данные, полученные от всех исследователей/центров. Протокол также информирует администраторов исследования (часто – контрактную исследовательскую организацию). Формат и содержание протоколов клинических исследований, спонсируемых фармацевтическими, биотехнологическими компаниями или производителями медицинских изделий в Соединенных Штатах, Европейском Союзе или Японии, были стандартизированы в соответствии с принципами надлежащей клинической практики, изложенными в руководстве Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов для применения человеком (ICH). Регулирующие органы Канады и Австралии также руководствуются рекомендациями ICH. Журналы, такие как Trials, стимулируют исследователей к публикации своих протоколов.

Информированное согласие

В клинических испытаниях участники исследования подписывают документ, выражающий их "информированное согласие". Этот документ содержит сведения о цели исследования, его продолжительности, необходимых процедурах, рисках, потенциальных преимуществах, контактной информации и требованиях учреждения. Участник принимает решение о подписании документа самостоятельно. Этот документ не является договором, поскольку участник может выйти из исследования в любой момент без каких-либо последствий. Информированное согласие – это юридическая процедура, в рамках которой потенциальному участнику предоставляется информация о ключевых аспектах исследования перед принятием решения об участии. Как правило, увеличение размера выборки повышает статистическую мощность, но и увеличивает стоимость исследования. Статистическая мощность оценивает способность исследования выявить разницу заданного размера (или больше) между группами лечения и контрольной группой. Например, исследование препарата, снижающего уровень липидов, по сравнению с плацебо с участием 100 пациентов в каждой группе может иметь мощность 0,90 для выявления разницы между плацебо и группами, получающими дозу 10 мг/дл или более, но только 0,70 для выявления разницы в 6 мг/дл.

Группы плацебо

Простое оказание лечения может вызывать неспецифические эффекты. Для их учета в исследования включаются пациенты, получающие только плацебо. Участники распределяются случайным образом, не информируясь о том, в какую группу они попали. Многие исследования проводятся в двойном слепом формате, чтобы исследователи не знали, к какой группе отнесен конкретный участник. Назначение участника в группу плацебо может вызвать этические вопросы, если это нарушает его право на получение наилучшего доступного лечения. Руководящие принципы по этому вопросу изложены в Хельсинкской декларации.

Администрация

Клинические испытания, разработанные местным исследователем, и (в США) финансируемые федеральным правительством клинические испытания, почти всегда проводятся исследователем, разработавшим исследование и подавшим заявку на грант. Небольшие исследования медицинских изделий могут проводиться спонсирующей компанией. Клинические испытания новых лекарственных препаратов обычно проводятся контрактной исследовательской организацией (CRO), нанятой спонсирующей компанией. Спонсор предоставляет лекарственный препарат и осуществляет медицинский контроль. CRO заключает контракт на выполнение всей административной работы по клиническому испытанию. Для II–IV фаз CRO привлекает участвующих исследователей, обучает их, обеспечивает необходимыми материалами, координирует управление исследованием и сбор данных, организует совещания, контролирует соблюдение клинического протокола на исследовательских площадках и обеспечивает получение спонсором данных со всех площадок. Специализированные организации по управлению исследовательскими площадками также могут быть наняты для координации с CRO с целью обеспечения оперативного одобрения IRB/IEC и ускорения запуска площадок и набора пациентов. Клинические испытания фазы I новых лекарственных средств часто проводятся в специализированных клинических центрах с квалифицированными фармакологами, где за испытуемыми может осуществляться круглосуточное наблюдение. Эти центры часто управляются CRO, специализирующимися на подобных исследованиях. На каждой участвующей площадке один или несколько ассистентов исследователя (часто медсестры) выполняют основную часть работы по проведению клинического испытания. В обязанности ассистента исследователя может входить выполнение некоторых или всех следующих задач: предоставление местному институциональному наблюдательному совету (IRB) необходимой документации для получения разрешения на проведение исследования, помощь в запуске исследования, выявление подходящих пациентов, получение информированного согласия от них или их законных представителей, проведение лечения в соответствии с протоколом исследования, сбор и статистический анализ данных, ведение и обновление файлов данных в процессе наблюдения, а также взаимодействие с IRB, спонсором и CRO.

Качество

В контексте клинического исследования качество обычно подразумевает отсутствие ошибок, способных повлиять на процесс принятия решений как в ходе проведения исследования, так и при использовании его результатов.

Маркетинг

Модель интерактивной справедливости может быть использована для оценки влияния готовности пациента обсуждать с врачом возможность участия в клиническом исследовании. Результаты показали, что потенциальные участники клинических испытаний реже соглашаются на участие, если они более склонны к обсуждению этого вопроса со своим врачом. Это может быть связано с тем, что пациенты удовлетворены текущим лечением. Еще одной причиной отрицательной связи между восприятием справедливости и участием в клинических исследованиях является недостаточная независимость пациента от лечащего врача. Результаты также показали положительную связь между нежеланием обсуждать с врачом участие в клинических исследованиях и фактическим участием в них. Отсутствие готовности обсуждать клинические испытания с текущим лечащим врачом может быть обусловлено независимостью пациента от врача. Пациенты, которые менее склонны обсуждать клинические испытания, охотнее обращаются к другим источникам информации для получения более полного представления об альтернативных методах лечения. Для повышения заинтересованности в участии в клинических исследованиях следует использовать веб-сайты и телевизионную рекламу для информирования общественности о возможности участия в них.

Информационные технологии

В последнее десятилетие наблюдается значительный рост использования информационных технологий в планировании и проведении клинических исследований. Системы управления клиническими исследованиями (Clinical Trial Management Systems) часто используются спонсорами исследований или CRO для планирования и управления операционными аспектами клинических исследований, особенно в отношении исследовательских центров. Продвинутая аналитика для выявления исследователей и исследовательских центров, обладающих опытом в определенной области, использует общедоступную и частную информацию об ongoing исследованиях. Электронные системы сбора данных (EDC) и системы управления клиническими данными используются в большинстве клинических исследований для сбора данных о случаях из исследовательских центров, контроля их качества и подготовки к анализу. Системы интерактивного голосового ответа используются исследовательскими центрами для регистрации включения пациентов по телефону и распределения пациентов по группам лечения (хотя телефоны все чаще заменяются веб-инструментами IWRS, которые иногда являются частью системы EDC). Если ранее данные, предоставляемые пациентами, часто фиксировались на бумаге, то сейчас измерения все чаще собираются с помощью веб-порталов или портативных электронных устройств ePRO, иногда беспроводных. Статистическое программное обеспечение используется для анализа собранных данных и подготовки их к представлению в регулирующие органы. Доступ ко многим из этих приложений все чаще агрегируется в веб-порталах клинических исследований. В 2011 году FDA одобрило исследование фазы I, в котором использовался телемониторинг, также известный как дистанционный мониторинг пациентов, для сбора биометрических данных на дому у пациентов и их электронной передачи в базу данных исследования. Эта технология обеспечивает получение значительно большего объема данных и гораздо более удобна для пациентов, поскольку снижает необходимость посещения исследовательских центров.

Анализ

Клиническое исследование генерирует данные, которые могут показать количественные различия между двумя или более методами лечения; статистический анализ используется для определения, обусловлены ли эти различия реальным эффектом, случайностью или эквивалентны отсутствию лечения (плацебо).

Этические аспекты

Клинические испытания тщательно контролируются соответствующими регулирующими органами. Все исследования, включающие медицинское или терапевтическое вмешательство на пациентах, должны быть одобрены надзорным этическим комитетом до получения разрешения на проведение испытания. Местный этический комитет имеет право усмотрения в отношении надзора за неинтервенционными исследованиями (наблюдательными исследованиями или исследованиями, использующими уже собранные данные). В США этот орган называется Институциональным советом по рассмотрению (IRB), в ЕС – этическими комитетами. Большинство IRB располагаются в больнице или учреждении, где работает местный исследователь, но некоторые спонсоры допускают использование центрального (независимого/коммерческого) IRB для исследователей, работающих в небольших учреждениях. Для соблюдения этических норм исследователи должны получить полное и информированное согласие участвующих субъектов. (Одной из основных функций IRB является обеспечение адекватного информирования потенциальных пациентов о клиническом испытании.) Если пациент не способен дать согласие самостоятельно, исследователи могут обратиться за согласием к его законному представителю. Кроме того, участники клинического испытания должны быть проинформированы о том, что они могут выйти из испытания в любое время без каких-либо негативных последствий. В Калифорнии штат определил приоритетный список лиц, которые могут выступать в качестве законного представителя. В некоторых регионах США местный IRB должен сертифицировать исследователей и их сотрудников перед началом проведения клинических испытаний. Они должны понимать федеральный закон о конфиденциальности пациентов (HIPAA) и принципы надлежащей клинической практики. Руководство Международной конференции по гармонизации в области надлежащей клинической практики представляет собой набор стандартов, используемых на международном уровне для проведения клинических испытаний. Целью руководства является обеспечение "защиты прав, безопасности и благополучия испытуемых". Понятие информированного согласия участвующих субъектов существует во многих странах, но его точное определение может различаться. Информированное согласие, безусловно, является "необходимым" условием для этичного проведения исследований, но не "гарантирует" этичного поведения. В испытаниях сострадательного использования эта проблема становится особенно актуальной. Конечная цель – наилучшим образом и наиболее ответственно служить интересам пациентов или будущих пациентов. См. также Расширенный доступ. Однако бывает сложно сформулировать эту цель в виде четко определенной, количественно измеримой, объективной функции. В некоторых случаях это возможно, например, при определении момента прекращения последовательного лечения (см. алгоритм Odds), и тогда количественные методы могут играть важную роль. Дополнительные этические вопросы возникают при проведении клинических испытаний на детях (в педиатрии), а также в чрезвычайных или эпидемических ситуациях. Этически сбалансировать права различных заинтересованных сторон может быть сложно. Например, в случае неудачи испытаний лекарственных препаратов спонсоры обязаны незамедлительно сообщить об этом текущим и потенциальным инвесторам, что означает, что исследовательский персонал и участники исследования могут впервые узнать о завершении испытания из новостей бизнеса.

Конфликты интересов и неблагоприятные исследования

В ответ на конкретные случаи, когда неблагоприятные данные исследований, спонсируемых фармацевтическими компаниями, не публиковались, Американская ассоциация фармацевтических исследований и производителей (PhRMA) опубликовала новые рекомендации, призывающие компании сообщать обо всех полученных результатах и ограничивать финансовое участие исследователей в деятельности фармацевтических компаний. Конгресс США принял закон, требующий от спонсоров регистрировать клинические исследования фазы II и фазы III на веб-сайте clinicaltrials.gov, поддерживаемом Национальными институтами здравоохранения. Исследователи, не состоящие в штате фармацевтических компаний, часто обращаются за грантами к производителям, а производители, в свою очередь, часто привлекают академических исследователей для проведения исследований в рамках сетей университетов и их больниц, например, для трансляционных исследований в области онкологии. Подобным образом, конкуренция за бессрочные академические должности, государственные гранты и престиж создают конфликты интересов среди ученых. Согласно одному исследованию, примерно 75% статей, отозванных из-за нарушений научной этики, не имеют заявленной финансовой поддержки со стороны отрасли. Исследования по «засеву» (seeding trials) вызывают особую обеспокоенность. В Соединенных Штатах все клинические исследования, представленные в FDA в рамках процедуры одобрения лекарственного препарата, проходят независимую оценку клинических экспертов в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, включая инспекции сбора первичных данных на отобранных площадках проведения клинических испытаний. В 2001 году редакторы 12 ведущих журналов опубликовали совместную редакционную статью, опубликованную в каждом журнале, посвященную контролю спонсоров над клиническими испытаниями, в частности, использованию контрактов, позволяющих спонсорам проверять исследования перед публикацией и препятствовать их публикации. Они ужесточили редакционные требования для противодействия этому. В редакционной статье отмечалось, что к 2000 году контрактные исследовательские организации (CRO) получили 60% грантов от фармацевтических компаний в США. Исследователи могут быть ограничены в участии в разработке дизайна исследования, доступе к исходным данным и интерпретации результатов. Несмотря на четкие рекомендации заинтересованных сторон по улучшению стандартов медицинских исследований, финансируемых промышленностью, в 2013 году Тоэн предупредил о сохраняющемся разрыве в доверии к выводам, полученным в результате клинических испытаний, финансируемых промышленностью, и призвал к обеспечению строгого соблюдения этических норм в промышленном сотрудничестве с академическими кругами, чтобы избежать дальнейшего подрыва доверия общественности. К вопросам, требующим внимания в этой связи, относятся потенциальная систематическая ошибка наблюдателя, продолжительность наблюдения в поддерживающих исследованиях, выбор групп пациентов, факторы, влияющие на эффект плацебо, и источники финансирования.

Беременные женщины и дети

Беременные женщины и дети обычно исключаются из клинических исследований как уязвимые группы населения, хотя доказательная база для такого исключения недостаточно надежна. Исключение этих групп из клинических исследований часто приводит к недостатку информации о безопасности и эффективности терапии для них. В ранние годы эпидемии ВИЧ/СПИДа один ученый отметил, что, исключая эти группы из потенциально спасительного лечения, их "защищают до смерти". Проекты, такие как «Этика исследований вакцин, эпидемий и новых технологий» (PREVENT), выступают за этическое включение беременных женщин в исследования вакцин. Включение детей в клинические исследования сопряжено с дополнительными моральными соображениями, поскольку дети не обладают автономией в принятии решений. В прошлом критиковались исследования, в которых использовались госпитализированные дети или сироты; эти этические проблемы фактически остановили дальнейшие исследования. Для поддержания эффективной педиатрической помощи несколько европейских стран и США разработали политику, направленную на стимулирование или принуждение фармацевтических компаний к проведению педиатрических исследований. Международные рекомендации предписывают проведение этических педиатрических исследований путем минимизации вреда, учета различных рисков и принятия во внимание сложности педиатрической помощи. Ответственность за безопасность возлагается на независимого сотрудника по безопасности, а для небольших или низкорисковых исследований – на главного исследователя. В целях безопасности многие клинические исследования лекарственных препаратов разрабатываются с исключением женщин детородного возраста, беременных женщин или женщин, забеременевших в ходе исследования. В некоторых случаях также исключаются или обязуются использовать контрацепцию половые партнеры этих женщин.

Спонсор

В течение клинического исследования спонсор несет ответственность за точное информирование местных исследователей об истинной истории безопасности исследуемого лекарственного средства, медицинского изделия или другого медицинского вмешательства, а также о любых потенциальных взаимодействиях исследуемого лечения с уже одобренными методами лечения. Это позволяет местным исследователям принимать обоснованное решение об участии в исследовании. Спонсор также несет ответственность за мониторинг результатов исследования по мере поступления данных с различных площадок в ходе исследования. В крупных клинических испытаниях спонсор использует услуги комитета по мониторингу данных (DMC, в США известный как совет по мониторингу безопасности данных). Эта независимая группа врачей и статистиков периодически собирается для анализа нерасслепоченных данных, полученных спонсором. DMC имеет право рекомендовать прекращение исследования на основании результатов анализа, например, если исследуемое лечение вызывает больше смертей, чем стандартное лечение, или, по всей видимости, приводит к неожиданным и связанным с исследованием серьезным нежелательным явлениям. Спонсор несет ответственность за сбор отчетов о нежелательных явлениях от всех исследователей, участвующих в исследовании, и за информирование всех исследователей о заключении спонсора относительно связи этих нежелательных явлений с исследуемым лечением. Спонсор и местные исследователи совместно несут ответственность за разработку информированного согласия для каждой площадки, которое точно информирует потенциальных участников об истинных рисках и потенциальных преимуществах участия в исследовании, представляя информацию максимально кратко и понятным языком. Нормативные акты FDA устанавливают, что участие в клинических испытаниях является добровольным, и участник имеет право не участвовать или прекратить участие в любое время.

Местные следователи

Этический принцип primum non nocere ("прежде всего, не навреди") руководит проведением исследования, и если исследователь полагает, что лечение может причинить вред участникам исследования, он может прекратить участие в любое время. С другой стороны, исследователи часто имеют финансовый интерес в наборе участников и могут действовать неэтично, чтобы привлечь и удержать их. Местные исследователи несут ответственность за проведение исследования в соответствии с протоколом исследования и за контроль за работой персонала исследования на протяжении всего периода его проведения. Местный исследователь или его персонал также несут ответственность за то, чтобы потенциальные участники исследования понимали риски и возможные преимущества участия в исследовании. Иными словами, они (или их законные представители) должны дать действительно осознанное согласие. Местные исследователи отвечают за рассмотрение всех сообщений о нежелательных явлениях, направленных спонсором. Эти сообщения содержат мнения как исследователя (в месте возникновения нежелательного явления), так и спонсора относительно связи нежелательного явления с исследуемым лечением. Местные исследователи также несут ответственность за независимую оценку этих сообщений и своевременное информирование местного IRB обо всех серьезных нежелательных явлениях, связанных с лечением и исследованием. Если местный исследователь выступает спонсором, формальные сообщения о нежелательных явлениях могут отсутствовать, но персонал исследования во всех локациях обязан информировать координирующего исследователя о любых неожиданных событиях. Местный исследователь несет ответственность за предоставление правдивой информации местному IRB во всех коммуникациях, касающихся исследования.

Институциональные советы по оценке (IRB)

До начала всех исследований, за исключением самых неформальных, требуется одобрение институционального наблюдательного совета (IRB) или независимого этического комитета (IEC). В коммерческих клинических исследованиях протокол исследования не утверждается IRB до того, как спонсор привлекает исследовательские центры для проведения исследования. Однако протокол и процедуры исследования были разработаны с учетом общих требований к подаче в IRB. В этом случае, и при отсутствии независимого спонсора, каждый местный исследователь представляет протокол исследования, формы информированного согласия, формы сбора данных и сопроводительную документацию в местный IRB. Университеты и большинство больниц имеют собственные IRB. Другие исследователи (например, работающие в клиниках первичной медико-санитарной помощи) используют независимые IRB. IRB тщательно рассматривает исследование как с точки зрения медицинской безопасности, так и с точки зрения защиты прав и благополучия пациентов, участвующих в исследовании, прежде чем разрешить исследователю приступить к его проведению. IRB может потребовать внесения изменений в процедуры исследования или в объяснения, предоставляемые пациентам. Ежегодный отчет о «продолжающемся наблюдении», представляемый исследователем, информирует IRB о ходе исследования и любой новой информации о безопасности, связанной с ним.

Регулирующие агентства

В США FDA может проводить аудит файлов местных исследователей после завершения их участия в исследовании, чтобы убедиться, что они правильно соблюдали процедуры исследования. Такой аудит может быть случайным или проводиться по конкретному запросу (если есть подозрения в фальсификации данных со стороны исследователя). Избежание аудита служит стимулом для исследователей соблюдать процедуры исследования. «Исследование, подлежащее раскрытию информации» означает исследование, представленное в FDA в рамках заявки на регистрацию (например, как часть NDA или 510(k)), в отношении которого FDA может потребовать раскрытия финансового интереса клинического исследователя в результатах исследования. Например, заявитель должен раскрыть, владеет ли исследователь долей в спонсоре или имеет ли он какие-либо права собственности на исследуемый продукт. FDA определяет такое исследование как «любое исследование лекарственного средства, биологического продукта или медицинского изделия на людях, представленное в заявке на регистрацию или петиции о переклассификации, на которое заявитель или FDA опираются для подтверждения эффективности продукта (включая исследования, демонстрирующие эквивалентность эффективному продукту), или любое исследование, в котором отдельный исследователь вносит значительный вклад в демонстрацию безопасности». Кроме того, многие американские фармацевтические компании перенесли часть клинических испытаний за границу. Преимущества проведения испытаний за рубежом включают снижение затрат (в некоторых странах) и возможность проведения более масштабных испытаний в более короткие сроки, в то время как потенциальным недостатком является более низкое качество управления испытаниями. Разные страны имеют разные нормативные требования и возможности их обеспечения. По оценкам, в настоящее время около 40% всех клинических испытаний проводятся в Азии, Восточной Европе, Центральной и Южной Америке. «В этих странах отсутствует обязательная система регистрации клинических испытаний, и многие из них не следуют европейским директивам в своей деятельности», – отмечает Якоб Сийцма из WEMOS, организации, занимающейся защитой прав пациентов и отслеживающей клинические испытания в развивающихся странах. Начиная с 1980-х годов, гармонизация протоколов клинических испытаний была признана возможной в странах Европейского Союза. Одновременно координация между Европой, Японией и Соединенными Штатами привела к созданию совместной инициативы регулирующих органов по международной гармонизации, получившей в 1990 году название Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических средств для применения человеком (ICH). В настоящее время большинство программ клинических испытаний следуют рекомендациям ICH, направленным на «обеспечение разработки и регистрации качественных, безопасных и эффективных лекарственных средств наиболее эффективным и экономически выгодным способом. Эти мероприятия проводятся в интересах потребителей и общественного здравоохранения, чтобы предотвратить ненужное дублирование клинических испытаний на людях и свести к минимуму использование животных для тестирования без ущерба для нормативных требований безопасности и эффективности».

Агрегация данных о безопасности в ходе клинической разработки

Объединение данных о безопасности, полученных в ходе клинических испытаний в процессе разработки лекарственного препарата, имеет важное значение, поскольку сами испытания обычно разрабатываются для оценки эффективности препарата. Сбор и агрегирование данных о безопасности в нескольких испытаниях по мере разработки препарата позволяет спонсору, исследователям и регулирующим органам отслеживать сводный профиль безопасности исследуемых лекарственных средств на этапах их разработки. Ценность оценки сводных данных о безопасности заключается в следующем: а) принятие решений на основе комплексной оценки безопасности в процессе разработки препарата возможно на протяжении всего периода разработки и б) это обеспечивает спонсору и регулирующим органам хорошую основу для оценки безопасности препарата после его регистрации.

Экономика

Стоимость клинических испытаний варьируется в зависимости от фазы исследования, типа испытания и изучаемого заболевания. Исследование клинических испытаний, проведенных в Соединенных Штатах в период с 2004 по 2012 год, показало, что средняя стоимость испытаний фазы I составляла от 1,4 до 6,6 миллиона долларов США, в зависимости от типа заболевания. Испытания фазы II стоили от 7 до 20 миллионов долларов, а испытания фазы III – от 11 до 53 миллионов долларов.

Следователи

Исследователи часто получают вознаграждение за свою работу в клинических исследованиях. Эти суммы могут быть незначительными, покрывая лишь частичную оплату труда ассистентов исследователей и стоимость необходимых материалов (обычно это встречается в исследованиях, финансируемых национальными агентствами здравоохранения), или существенными и включать в себя накладные расходы, позволяющие исследователю оплачивать труд персонала в периоды между клиническими исследованиями.

Предметы

Участники испытаний лекарственных средств фазы I не получают прямой пользы для здоровья от участия. Им обычно выплачивают вознаграждение за время, которое они уделяют исследованию, при этом размер выплат регулируется и не зависит от степени риска. Мотивация здоровых добровольцев не ограничивается финансовым вознаграждением и может включать в себя и другие факторы, такие как вклад в развитие науки и другие побуждения. В ходе более поздних фаз испытаний участникам, как правило, не выплачивают деньги, чтобы гарантировать их мотивацию к участию, основанную на потенциальной пользе для здоровья или вкладе в медицинские знания. Небольшие выплаты могут производиться для покрытия расходов, связанных с исследованием, таких как транспортные расходы, или в качестве компенсации за время, затраченное на предоставление информации об их здоровье после завершения лечения в рамках испытания.

Определение местоположения испытаний

В зависимости от требуемого типа участников, спонсоры клинических исследований или контрактные исследовательские организации, работающие от их имени, стремятся найти центры, располагающие квалифицированным персоналом и имеющие доступ к пациентам, которые могут принять участие в исследовании. Работая с этими центрами, они могут использовать различные стратегии набора участников, включая базы данных пациентов, рекламу в газетах и по радио, листовки, плакаты в местах, посещаемых пациентами (например, в кабинетах врачей), и личный набор пациентов исследователями. У добровольцев с определенными заболеваниями или состояниями есть дополнительные онлайн-ресурсы, помогающие им найти клинические исследования. Например, Fox Trial Finder связывает исследования болезни Паркинсона по всему миру с добровольцами, соответствующими определенным критериям, таким как местоположение, возраст и симптомы. Существуют и другие специализированные сервисы, помогающие добровольцам найти исследования, связанные с их заболеванием. Добровольцы могут самостоятельно искать исследования на ClinicalTrials.gov – в реестре, поддерживаемом Национальными институтами здоровья США и Национальной медицинской библиотекой. Также существует программное обеспечение, позволяющее врачам подбирать варианты исследований для конкретного пациента на основе таких данных, как геномные данные.

Исследования

Модель поиска и обработки информации о рисках (RISP) анализирует социальные факторы, влияющие на отношение к клиническим испытаниям и процесс принятия решений, связанных с ними. Люди, имеющие больший личный интерес или заинтересованность в лечении, предлагаемом в рамках клинического испытания, с большей вероятностью будут искать информацию о таких испытаниях. Пациенты с онкологическими заболеваниями демонстрируют более оптимистичное отношение к клиническим испытаниям, чем население в целом. Более оптимистичный взгляд на клинические испытания также повышает вероятность участия в них. Электронные медицинские карты (ЭМК). Некоторые системы интегрируются с ЭМК для автоматического выявления пациентов, потенциально подходящих для участия в испытаниях, на основе их медицинских данных. Эти системы могут использовать машинное обучение, искусственный интеллект или методы прецизионной медицины для более эффективного подбора пациентов к испытаниям. Эти методы сталкиваются с проблемой преодоления ограничений, присущих ЭМК, таких как неполнота данных и ошибки в ведении записей. Услуги, ориентированные непосредственно на пациентов: ресурсы специализированы на поддержке пациентов в поиске клинических испытаний посредством онлайн-платформ, телефонных линий поддержки и персонализированной помощи.

Децентрализованные испытания

Хотя клинические исследования обычно проводятся в крупных медицинских центрах, некоторые участники исключаются из-за больших расстояний и затрат на дорогу, что создает трудности, ставит их в невыгодное положение и приводит к неравенству, особенно для жителей сельской местности и недостаточно обеспеченных сообществ. В XXI веке прилагаются усилия для сбора информации на дому у участника, что стало возможным благодаря развитию телемедицины и носимых технологий.