Асимметричное дигидроксилирование Шарплесса: селективное получение вицинальных диолов из алкенов с высокой энантиоселективностью. Катализ, химия, реагенты.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическая реакция
Chemical reaction
Асимметричная дигидроксиляция Шарплесса (также называемая бис-дигидроксиляцией Шарплесса) — это химическая реакция алкена с тетроксидом осмия в присутствии хирального лиганда хинина с образованием вицинального диола. Реакция была применена к алкенам практически любой структуры, часто достигается высокая энантиоселективность, при этом хиральный результат контролируется выбором дигидрохинидина (DHQD) или дигидрохинина (DHQ) в качестве лиганда. Асимметричные реакции дигидроксиляции также обладают высокой региоселективностью, приводя к продуктам, образованным в результате реакции наиболее электронообогащенной двойной связи в субстрате. Обычно эту реакцию проводят, используя каталитическое количество тетроксида осмия, который после реакции регенерируется с помощью окислителей, таких как феррицианид калия или N-метилморфолин-N-оксид. Это значительно снижает количество необходимого высокотоксичного и очень дорогого тетроксида осмия. Эти четыре реагента доступны в продаже в виде готовой смеси ("AD-смесь"). Смесь, содержащая (DHQ)2PHAL, называется AD-смесью α, а смесь, содержащая (DHQD)2PHAL, называется AD-смесью β. Такие хиральные диолы важны в органическом синтезе. Введение хиральности в ахиральные реагенты с использованием хиральных катализаторов является важной концепцией в органическом синтезе. Эта реакция была разработана главным образом К. Барри Шарплессом, опираясь на уже известное рацемическое дигидроксилирование Upjohn, за что он был удостоен части Нобелевской премии по химии в 2001 году.
Sharpless asymmetric dihydroxylation (also called the Sharpless bishydroxylation) is the chemical reaction of an alkene with osmium tetroxide in the presence of a chiral quinine ligand to form a vicinal diol. The reaction has been applied to alkenes of virtually every substitution, often high enantioselectivities are realized, with the chiral outcome controlled by the choice of dihydroquinidine (DHQD) vs dihydroquinine (DHQ) as the ligand. Asymmetric dihydroxylation reactions are also highly site selective, providing products derived from reaction of the most electron rich double bond in the substrate. It is common practice to perform this reaction using a catalytic amount of osmium tetroxide, which after reaction is regenerated with reoxidants such as potassium ferricyanide or N methylmorpholine N oxide. This dramatically reduces the amount of the highly toxic and very expensive osmium tetroxide needed. These four reagents are commercially available premixed ("AD mix"). The mixture containing (DHQ)2 PHAL is called AD mix α, and the mixture containing (DHQD)2 PHAL is called AD mix β. Such chiral diols are important in organic synthesis. The introduction of chirality into nonchiral reactants through usage of chiral catalysts is an important concept in organic synthesis. This reaction was developed principally by K. Barry Sharpless building on the already known racemic Upjohn dihydroxylation, for which he was awarded a share of the 2001 Nobel Prize in Chemistry.
Предыстория
Дигидроксилирование алкенов тетроксидом осмия – старый и чрезвычайно полезный метод функционализации олефинов. Однако, поскольку осмиевые(VIII) реагенты, такие как тетроксид осмия (OsO4), дороги и чрезвычайно токсичны, возникла потребность в разработке каталитических вариантов этой реакции. Среди стехиометрических окислителей, используемых в этих каталитических реакциях, – хлорат калия, перекись водорода (гидроксилирование Миласа), N-метилморфолин N-оксид (NMO, дигидроксилирование Апджона), трет-бутилгидропероксид (tBHP) и феррицианид калия (K3Fe(CN)6). К. Барри Шарплесс первым разработал общий, надежный энантиоселективный метод дигидроксилирования алкенов, известный как асимметричное дигидроксилирование Шарплесса (SAD). Низкие концентрации OsO4 комбинируются со стехиометрическим окислителем – феррицианидом – в присутствии хиральных азотсодержащих лигандов, что создает асимметричное окружение вокруг окислителя.
Alkene dihydroxylation by osmium tetroxide is an old and extremely useful method for the functionalization of olefins. However, since osmium(VIII) reagents like osmium tetroxide (OsO4) are expensive and extremely toxic, it has become desirable to develop catalytic variants of this reaction. Some stoichiometric terminal oxidants that have been employed in these catalytic reactions include potassium chlorate, hydrogen peroxide (Milas hydroxylation), N Methylmorpholine N oxide (NMO, Upjohn dihydroxylation), tert butyl hydroperoxide (tBHP), and potassium ferricyanide (K3Fe(CN)6). K. Barry Sharpless was the first to develop a general, reliable enantioselective alkene dihydroxylation, referred to as the Sharpless asymmetric dihydroxylation (SAD). Low levels of OsO4 are combined with a stoichiometric ferricyanide oxidant in the presence of chiral nitrogenous ligands to create an asymmetric environment around the oxidant.
Механизм реакции
Механизм реакции дигидроксиляции Шарплесса начинается с образования комплекса тетроксида осмия с лигандом (2). Циклоприсоединение [3+2] с алкеном (3) приводит к образованию циклического промежуточного соединения 4. Щелочной гидролиз высвобождает диол (5) и восстановленный осмат (6). Метансульфонамид (CH3SO2NH2) был идентифицирован как катализатор, ускоряющий эту стадию каталитического цикла, и часто используется в качестве добавки для эффективного взаимодействия нетерминальных алкеновых субстратов при 0 °C. Если осмилатный эфирный промежуточный продукт окисляется до диссоциации, образуется диольный комплекс осмия(VIII), который может дигидроксилировать другой алкен. Дигидроксилирования, происходящие по этому вторичному пути, как правило, демонстрируют более низкую энантиоселективность, чем те, что образуются по основному пути. Ниже представлена схема, иллюстрирующая этот вторичный каталитический путь. Этот вторичный путь можно подавить, используя более высокую молярную концентрацию лиганда.
The reaction mechanism of the Sharpless dihydroxylation begins with the formation of the osmium tetroxide – ligand complex (2). A [3+2] cycloaddition with the alkene (3) gives the cyclic intermediate 4. Basic hydrolysis liberates the diol (5) and the reduced osmate (6). Methanesulfonamide (CH3SO2NH2) has been identified as a catalyst to accelerate this step of the catalytic cycle and if frequently used as an additive to allow non terminal alkene substrates to react efficiently at 0 °C. If the osmylate ester intermediate is oxidized before it dissociates, then an osmium(VIII) diol complex is formed which may then dihydroxylate another alkene. Dihydroxylations resulting from this secondary pathway generally suffer lower enantioselectivities than those resulting from the primary pathway. A schematic showing this secondary catalytic pathway is shown below. This secondary pathway may be suppressed by using a higher molar concentration of ligand.
[2+2] против [3+2] обсуждение
В своем первоначальном докладе Шарплесс предположил, что реакция протекает через [2+2] циклоприсоединение OsO4 к алкену с образованием промежуточного осмооксетана (см. ниже). Этот промежуточный продукт затем подвергается 1,1-миграционной инсерции с образованием осмилатного эфира, который после гидролиза дает соответствующий диол. В 1989 году Э. Дж. Кори опубликовал несколько иной вариант этой реакции и предположил, что реакция, вероятнее всего, протекает через [3+2] циклоприсоединение OsO4 с алкеном, приводящее непосредственно к осмилатному эфиру. Предложение Кори было основано на предыдущем вычислительном исследовании, проведенном Йоргенсеном и Хоффманом, которое установило, что путь [3+2] является энергетически более выгодным. Кроме того, Кори предположил, что стерические отталкивания в октаэдрическом промежуточном соединении будут препятствовать пути [2+2]. В последующие десять лет было опубликовано множество работ как Кори, так и Шарплесса, каждый из которых поддерживал свою версию механизма. Хотя эти исследования не позволили различить два предложенных пути циклизации, они способствовали прояснению механизма в других аспектах. Например, Шарплесс предоставил доказательства того, что реакция протекает по ступенчатому механизму. Кроме того, как Шарплесс, так и Кори показали, что активный катализатор обладает U-образной хиральной связывающей полостью. Кори также показал, что катализатор подчиняется кинетике Михаэлиса-Ментен и действует как ферментный карман с предравновесием. В февральском выпуске журнала Американского химического общества за 1997 год Шарплесс опубликовал результаты исследования (анализ Хаммета), который, по его утверждению, подтверждал циклизацию [2+2] по сравнению с [3+2]. Однако в октябрьском номере того же года Шарплесс также опубликовал результаты другого исследования, проведенного в сотрудничестве с Кеном Хоуком и Синглтоном, которые предоставили убедительные доказательства механизма [3+2]. В этом примере SAD дает диол алкена, ближайший к (электроноакцепторной) пара-метоксибензоильной группе, хотя и с низким выходом. Это, вероятно, связано со способностью арильного кольца благоприятно взаимодействовать с активным центром катализатора посредством π-π стэкинга. Таким образом, арильный заместитель может выступать в качестве направляющей группы.
In his original report Sharpless suggested the reaction proceeded via a [2+2] cycloaddition of OsO4 onto the alkene to give an osmaoxetane intermediate (see below). This intermediate would then undergo a 1,1 migratory insertion to form an osmylate ester which after hydrolysis would give the corresponding diol. In 1989 E. J. Corey published a slightly different variant of this reaction and suggested that the reaction most likely proceeded via a [3+2] cycloaddition of OsO4 with the alkene to directly generate the osmylate ester. Corey's suggestion was based on a previous computational study done by Jorgensen and Hoffmann which determined the [3+2] reaction pathway to be the lower energy pathway. In addition Corey reasoned that steric repulsions in the octahedral intermediate would disfavor the [2+2] pathway. The next ten years saw numerous publications by both Corey and Sharpless, each supporting their own version of the mechanism. While these studies were not able to distinguish between the two proposed cyclization pathways, they were successful in shedding light on the mechanism in other ways. For example, Sharpless provided evidence for the reaction proceeding via a step wise mechanism. Additionally both Sharpless and Corey showed that the active catalyst possesses a U shaped chiral binding pocket. Corey also showed that the catalyst obeys Michaelis Menten kinetics and acts like an enzyme pocket with a pre equilibrium. In the February 1997 issue of the Journal of the American Chemical Society Sharpless published the results of a study (a Hammett analysis) which he claimed supported a [2+2] cyclization over a [3+2]. In the October issue of the same year, however, Sharpless also published the results of another study conducted in collaboration with Ken Houk and Singleton which provided conclusive evidence for the [3+2] mechanism. In this example SAD gives the diol of the alkene closest to the (electron withdrawing) para methoxybenzoyl group, albeit in low yield. This is likely due to the ability of the aryl ring to interact favorably with the active site of the catalyst via π stacking. In this manner the aryl substituent can act as a directing group.
Стереоселективность
Диастереоселективность SAD определяется главным образом выбором лиганда (т.е. смесь AD α против смеси AD β), однако такие факторы, как существующая хиральность в субстрате или соседние функциональные группы, также могут оказывать влияние. В приведенном ниже примере пара-метоксибензоильный заместитель в основном служит источником стерических затруднений, позволяя катализатору различать две грани алкена. Часто бывает сложно достичь высокой диастереоселективности для цис-дизамещенных алкенов, когда оба конца олефина имеют схожие стерические окружения.
The diastereoselectivity of SAD is set primarily by the choice of ligand (i. e. AD mix α versus AD mix β), however factors such as pre existing chirality in the substrate or neighboring functional groups may also play a role. In the example shown below, the para methoxybenzoyl substituent serves primarily as a source of steric bulk to allow the catalyst to differentiate the two faces of the alkene. It is often difficult to obtain high diastereoselectivity on cis disubstituted alkenes when both ends of the olefin have similar steric environments.