Пиррол: Свойства, Строение и Применение

Введение

Органическое кольцевое соединение (C₄H₄NH)

Пиррол — гетероциклическое, ароматическое органическое соединение, пятичленное кольцо с формулой C₄H₄NH. Это бесцветная летучая жидкость, которая легко темнеет на воздухе. Замещенные производные также называются пирролами, например, N-метилпиррол, C₄H₄NCH₃. Порфобилиноген, тризамещенный пиррол, является биосинтетическим предшественником многих природных соединений, таких как гемоглобин. Пирролы являются компонентами более сложных макроциклов, включая порфирогены и продукты, полученные из них, такие как порфирины гема, хлорины, бактериохлорины и хлорофиллы.

Свойства, структура, соединение

Пирол - бесцветная летучая жидкость, которая легко темнеет на воздухе и обычно очищается дистилляцией непосредственно перед использованием. Пирол имеет ореховый запах. Пирол является 5-членным ароматическим гетероциклом, как фуран и тиофен. В отличие от фурана и тиофена, он обладает дипольным моментом 1,58 D, при котором положительный конец направлен со стороны гетероатома. В CDCl3 он имеет химические сдвиги 6,68 (H2, H5) и 6,22 (H3, H4). Пирол является крайне слабым основанием для амина, с pKa сопряженной кислоты −3,8. Наиболее термодинамически стабильный катион пиролия (C4H6N+) образуется при протонировании в положении 2. Введение алкильных заместителей в пирол приводит к более основному соединению — например, тетраметилпирол имеет pKa сопряженной кислоты +3,7. Пирол также проявляет слабую кислотность в положении N–H, с pKa 16,5. Как кислота Льюиса, образующая водородные связи, он классифицируется как жесткая кислота, а параметры кислотности в модели ECW составляют EA = 1,38 и CA = 0,68. Пирол обладает ароматическим характером, поскольку неподеленные пары электронов на атоме азота частично делокализованы в кольцо, формируя ароматическую систему 4n + 2 (см. правило Гюкеля). По степени ароматичности пирол умеренно ароматичен по сравнению с бензолом, но сопоставим с родственными гетероциклами тиофеном и фураном. Энергии резонанса бензола, пирола, тиофена и фурана составляют соответственно 152, 88, 121 и 67 кДж/моль (36, 21, 29 и 16 ккал/моль). Молекула плоская.

История

Пиррол был впервые обнаружен Ф. Ф. Рунге в 1834 году как компонент каменноугольной смолы. В 1857 году он был выделен из продукта пиролиза кости. Его название происходит от греческого слова πυρρός (пиррос, "рыжеватый, огненный") из-за реакции, используемой для его обнаружения – красного цвета, который он придает древесине при увлажнении соляной кислотой.

Природная природа

Сам пирол не встречается в природе, но многие его производные обнаружены в разнообразных кофакторах и природных соединениях. К распространенным природным молекулам, содержащим пирролы, относятся витамин B12, желчные пигменты, такие как билирубин и биливердин, а также порфирины гема, хлорофилла, хлоринов, бактериохлоринов и порфириногенов.

Синтез

Пиррол получают в промышленности путем взаимодействия фурана с аммиаком в присутствии твердых кислотных катализаторов, таких как SiO2 и Al2O3. Преобладают три метода, но существует множество других способов.

Синтез пирола Ханцша

Синтез пирролов Ханча — это реакция β-кетоэфиров (1) с аммиаком (или первичными аминами) и α-галокетонами (2) с образованием замещенных пирролов (3).

Синтез пирола Норра

Синтез пиррола Кнорра включает в себя реакцию α-аминокетона или α-амино-β-кетоэстера с активированным метиленовым соединением. Метод заключается во взаимодействии α-аминокетона (1) и соединения, содержащего метиленовую группу в α-положении к карбонильной группе (2).

Синтез пирола PaalKnorr

В синтезе пиррола Пааля-Кнорра 1,4-дикарбонильное соединение реагирует с аммиаком или первичным амином с образованием замещенного пиррола.

Биосинтез

Биосинтез пиррольных колец начинается с аминолевулиновой кислоты (ALA), которая синтезируется из глицина и сукцинил-КоА. ALA-дегидратаза катализирует конденсацию двух молекул ALA посредством кольцевого синтеза типа Кнорра с образованием порфобилиногена (PBG). Последний затем вступает в реакции с образованием, например, макроциклов гема и хлорофилла. Пролин биосинтетически происходит из аминокислоты L-глутамата. Глютамат-5-семиальдегид первоначально образуется под действием глютамат-5-киназы (АТФ-зависимой) и глютамат-5-семиальдегид-дегидрогеназы (требующей NADH или NADPH). Затем он может либо спонтанно циклизоваться с образованием 1-пирролин-5-карбоновой кислоты, которая восстанавливается до пролина пирролин-5-карбоксилатредуктазой (с использованием NADH или NADPH), либо превращаться в орнитин орнитиновой аминотрансферазой, за которой следует циклизация орнитиновой циклодеаминазой с образованием пролина. Пролин может использоваться в качестве предшественника ароматических пирролов во вторичных природных продуктах, таких как продигиозины. Биосинтез продигиозина включает конвергентное соединение трех пиррольных колец (обозначенных A, B и C на рисунке 1) из L-пролина, L-серина, L-метионина, пирувата и 2-октенала. Кольцо A синтезируется из L-пролина посредством пути нерибосомного пептидного синтеза (NRPS) (рисунок 2), при этом пирролидиновое кольцо пролина окисляется дважды посредством FAD+ с образованием пиррольного кольца A. Затем кольцо A расширяется посредством пути поликетидсинтазы для включения L-серина в кольцо B (рисунок 3). Кольцевой фрагмент A переносится из пептидил-переносчика (PCP) в ацил-переносчик (ACP) с помощью домена KS, после чего происходит перенос в малонил-ACP посредством декарбоксилирующей конденсации Клайзена. Этот фрагмент затем способен реагировать с маскированным карбанионом, образованным в результате декарбоксилирования L-серина при участии PLP, который циклизуется в реакции дегидратации с образованием второго пиррольного кольца. Затем этот промежуточный продукт модифицируется метилированием (которое включает метильную группу из L-метионина в спирт в 6-м положении) и окислением первичного спирта до альдегида с образованием основных кольцевых структур A–B.

The biosynthesis of pyrrole rings begins with aminolevulinic acid (ALA), which is synthesized from glycine and succinyl CoA. ALA dehydratase catalyzes the condensation of two ALA molecules via a Knorr type ring synthesis to form porphobilinogen (PBG). This later reacts to form, for example, the macrocycles heme and chlorophyll. Proline is biosynthetically derived from the amino acid L glutamate. Glutamate 5 semialdehyde is first formed by glutamate 5 kinase (ATP dependent) and glutamate 5 semialdehyde dehydrogenase (which requires NADH or NADPH). This can then either spontaneously cyclize to form 1 pyrroline 5 carboxylic acid, which is reduced to proline by pyrroline 5 carboxylate reductase (using NADH or NADPH), or turned into ornithine by ornithine aminotransferase, followed by cyclisation by ornithine cyclodeaminase to form proline. Proline can be used as precursor of aromatic pyrroles in secondary natural products, as in prodigiosins. The biosynthesis of Prodigiosin involves the convergent coupling of three pyrrole type rings (labeled A, B, and C in figure 1) from L proline, L serine, L methionine, pyruvate, and 2 octenal. Ring A is synthesized from L proline through the nonribosomal peptide synthase (NRPS) pathway (figure 2), wherein the pyrrolidine ring of proline is oxidized twice through FAD+ to yield pyrrole ring A. Ring A is then expanded via the polyketide synthase pathway to incorporate L serine into ring B (figure 3). Ring A fragment is transferred from the peptidyl carrier protein (PCP) to the Acyl Carrier Protein (ACP) by a KS domain, followed by transfer to malonyl ACP via decarboxylative Claisen condensation. This fragment is then able to react with the masked carbanion formed from the PLP mediated decarboxylation of L serine, which cyclizes in a dehydration reaction to yield the second pyrrole ring. This intermediate is then modified by methylation (which incorporates a methyl group from L methionine onto the alcohol at the 6 position) and oxidation of the primary alcohol to the aldehyde to yield the core A–B ring structures.

Реакции и реактивность

Из-за своего ароматического характера пиррол трудно гидрогенизировать, он не легко вступает в реакции Дильса-Альдера в качестве диена и не подвергается типичным реакциям олефинов. Его реакционная способность аналогична бензолу и анилину, поскольку он легко алкилируется и ацилируется. В кислых условиях пирролы легко окисляются до полипиррола, поэтому многие электрофильные реагенты, используемые в химии бензола, неприменимы к пирролам. В отличие от этого, замещенные пирролы (включая защищенные пирролы) применяются в широком спектре превращений. Галогенирование обычно приводит к полигалогенированным пирролам, но возможна и моногалогенизация. Как и в случае электрофильного присоединения к пирролам, галогенирование обычно происходит во 2-е положение, но также может происходить в 3-е положение путем силилирования азота. Это полезный метод для дальнейшей функционализации, как правило, менее реакционноспособного 3-го положения.

Ацилирование

Ацилирование обычно происходит во 2-м положении, с использованием различных методов. Ацилирование кислотными ангидридами и кислотными хлоридами может происходить как с катализатором, так и без него. 2-Ацилпирролы также получают в результате реакции с нитрилами посредством реакции Houben–Hoesch. Пирроловые альдегиды могут быть получены реакцией Вильсмейера–Хаака.

Реакция депротонированного пирола

Протон NH в пирролах умеренно кислотный, с pKa равным 17,5. Пиррол можно депротонировать сильными основаниями, такими как бутиллитий и гидрид натрия. Образующийся щелочной пирролид является нуклеофильным. Взаимодействие этого сопряженного основания с электрофилом, например, йодометаном, приводит к образованию N-метилпиррола. N-Металлпиррол может реагировать с электрофилами в положениях N или C, в зависимости от координирующего металла. Более ионные азот-металлические связи (например, с литием, натрием и калием) и более поляризующие растворители способствуют N-алкилированию. Металлы, склонные к нитрофильному взаимодействию, такие как MgX, приводят к алкилированию по C (преимущественно C2) из-за более высокой степени координации с атомом азота. В случае N-замещенных пирролов металлирование углеродов происходит легче. Алкильные группы могут быть введены в виде электрофилов или посредством реакций кросс-сочетания. Замещение в положении C3 можно осуществить с использованием N-замещенного 3-бромопиррола, который можно синтезировать бромированием N-силилпиррола с помощью NBS.

Сокращения

Пирролы могут подвергаться восстановлению до пирролидинов и пирролинов. Например, восстановление по методу Берча пиррольных эфиров и амидов приводит к образованию пирролинов, при этом региоселективность зависит от положения электроноакцепторной группы.

Реакции циклизации

Пирролы с N-замещением могут вступать в реакции циклоприсоединения, такие как [4+2], [2+2] и [2+1] циклизации. Циклоприсоединение Дильса-Альдера может протекать с участием пиррола в качестве диена, особенно в присутствии электроноакцепторной группы при атоме азота. Винилпирролы также могут выступать в роли диенов. Пирролы могут реагировать с карбенами, например, дихлорокарбеном, в реакции [2+1] циклоприсоединения. При взаимодействии с дихлорокарбеном образуется промежуточный дихлороциклопропан, который разлагается с образованием 3-хлоропиридина (реакция перегруппировки Чиамичиан — Денштедта).

Коммерческое использование

Полипиррол представляет некоторую коммерческую ценность. N-метилпиррол является предшественником N-метилпирролкарбоновой кислоты, являющейся строительным блоком в фармацевтической химии.