Введение
Серотониновый транспортер (SERT или 5-HTT), также известный как натрий-зависимый серотониновый транспортер и член 4 семейства 6 переносчиков растворенных веществ, – это белок, кодируемый геном SLC6A4 у человека. SERT является типом моноаминотранспортерного белка, который переносит нейромедиатор серотонин из синаптической щели обратно в пресинаптический нейрон в процессе, известном как обратный захват серотонина. Этот транспорт серотонина белком SERT прекращает действие серотонина и обеспечивает его рециркуляцию натрий-зависимым образом. Многие антидепрессанты, относящиеся к классам СИОЗС и трициклических антидепрессантов, действуют, связываясь с SERT и тем самым снижая обратный захват серотонина. Он является членом семейства симпортеров натрия и нейротрансмиттеров. Показано, что полиморфизм длины повторов в промоторе этого гена влияет на скорость обратного захвата серотонина и может играть роль в синдроме внезапной детской смерти, агрессивном поведении у пациентов с болезнью Альцгеймера, посттравматическом стрессовом расстройстве и предрасположенности к депрессии у людей, переживших эмоциональную травму.
The serotonin transporter (SERT or 5 HTT) also known as the sodium dependent serotonin transporter and solute carrier family 6 member 4 is a protein that in humans is encoded by the SLC6A4 gene. SERT is a type of monoamine transporter protein that transports the neurotransmitter serotonin from the synaptic cleft back to the presynaptic neuron, in a process known as serotonin reuptake. This transport of serotonin by the SERT protein terminates the action of serotonin and recycles it in a sodium dependent manner. Many antidepressant medications of the SSRI and tricyclic antidepressant classes work by binding to SERT and thus reducing serotonin reuptake. It is a member of the sodium:neurotransmitter symporter family. A repeat length polymorphism in the promoter of this gene has been shown to affect the rate of serotonin uptake and may play a role in sudden infant death syndrome, aggressive behavior in Alzheimer disease patients, post traumatic stress disorder and depression susceptibility in people experiencing emotional trauma.
Механизм действия
Транспортеры обратного захвата серотонина зависят как от концентрации ионов калия в цитоплазме, так и от концентраций ионов натрия и хлора во внеклеточной жидкости. Для нормального функционирования серотониновый транспортер требует мембранного потенциала, создаваемого натрий-калиевой АТФ-азой. Серотониновый транспортер сначала связывает ион натрия, затем серотонин, а после него – ион хлора; благодаря мембранному потенциалу, он затем может переместиться внутрь клетки, высвобождая все ранее связанные элементы. Сразу после высвобождения серотонина в цитоплазму к транспортеру связывается ион калия, что позволяет ему вернуться обратно в исходное, активное состояние.
Функция
Транспортер серотонина удаляет серотонин из синаптической щели обратно в синаптические бутоны. Таким образом, он прекращает действие серотонина и одновременно обеспечивает его повторное использование пресинаптическим нейроном. Он также играет роль при гипертонии и генерализованной социальной фобии. Транспортер серотонина также присутствует в тромбоцитах, где серотонин выполняет функцию сосудосуживающего вещества и служит сигнальной молекулой, индуцирующей агрегацию тромбоцитов.
Фармакология
В 1995 и 1996 годах ученые в Европе идентифицировали полиморфизм 5-HTTLPR, серотониновый транспортер в гене SLC6A4. В декабре 1996 года группа исследователей во главе с Д. А. Коллиером из Института психиатрии, психологии и нейронауки опубликовала свои результаты в журнале Molecular Psychiatry, в которых утверждалось, что «5-HTTLPR-зависимая вариация в функциональной экспрессии 5-HTT является потенциальным генетическим фактором предрасположенности к аффективным расстройствам». SERT пронизывает плазменную мембрану 12 раз. Он принадлежит к семейству моноаминотранспортеров NE, DA и SERT. Транспортеры являются важными мишенями для препаратов, используемых при лечении психических расстройств. Лекарства, снижающие связывание серотонина с транспортерами (ингибиторы обратного захвата серотонина, или ИОЗС), применяются для лечения психических расстройств. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) флуоксетин и трициклический антидепрессант (ТЦА) кломипрамин являются примерами ингибиторов обратного захвата серотонина. После определения структуры гомологичного бактериального транспортера LeuT, совместно кристаллизованного с трициклическими антидепрессантами в вестибуле, ведущем из внеклеточного пространства к центральному участку связывания субстрата, было предположено, что этот участок связывания также представляет собой участок связывания, релевантный для связывания антидепрессантов с SERT. Однако исследования SERT показали, что трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина связываются с центральным участком связывания, перекрывающимся с участком связывания субстрата. Транспортер дофамина дрозофилы, обладающий фармакологией, аналогичной SERT, был кристаллизован с трициклическими антидепрессантами, что подтвердило более ранний вывод о том, что участок связывания субстрата также является участком связывания антидепрессанта.
rs25532
rs25532 – это SNP (C>T), расположенный вблизи локуса 5-HTTLPR. Он изучался в контексте обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР).
I425V
I425V – редкая мутация в девятом экзоне. В 2003 году исследователи из Японии и США сообщили об обнаружении этого генетического варианта в неродственных семьях с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) и установили, что он приводит к нарушению функции и регуляции транспортера. Наличие второго варианта в том же гене у некоторых пациентов с этой мутацией указывает на генетический "двойной удар", вызывающий более выраженные биохимические изменения и более тяжелые симптомы.
VNTR в STin2
Другим некодирующим полиморфизмом является VNTR во втором интроне (STin2). В исследовании 2005 года было выявлено три аллеля: 9, 10 и 12 повторов. Мета-анализ показал, что аллель с 12 повторами полиморфизма STin2 VNTR демонстрировал небольшую (с отношением шансов 1,24), но статистически значимую связь с шизофренией. Мета-анализ 2008 года не выявил значимой общей связи между полиморфизмом STin2 VNTR и аутизмом. Этот полиморфизм также связывали с личностными чертами: российское исследование 2008 года показало, что у людей с аллелем STin2.10 наблюдаются более низкие показатели невротизма по шкале Инвентаря личности Айзенка.
Нейроизображение
Распределение серотонинового транспортера в мозге может быть визуализировано с помощью позитронно-эмиссионной томографии, используя радиолиганды, называемые DASB и DAPP; первые исследования с их применением на мозге человека были опубликованы в 2000 году. DASB и DAPP – не единственные радиолиганды для серотонинового транспортера. Существует множество других, среди которых наиболее популярен, вероятно, радиолиганд β CIT с изотопом йода-123, используемый для сканирования мозга методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) согласно статье 1993 года в журнале Journal of Neural Transmission. В 2006 году эти радиолиганды были использованы для изучения связи между такими факторами, как возраст, пол или генотип, и уровнем связывания с серотониновым транспортером. В 2007 году было установлено, что у здоровых испытуемых с высоким баллом по шкале невротизма – черты личности, оцениваемой в пересмотренном Инвентаре личности NEO – наблюдается более выраженное связывание серотонинового транспортера в таламусе.
Нейроизображение и генетика
Исследования серотонинового транспортера объединяли методы нейроизображения и генетики, например, исследование на основе воксельной морфометрии выявило меньший объем серого вещества в перигениальной части передней поясной коры и миндалины у носителей короткого аллеля полиморфизма 5-HTTLPR по сравнению с субъектами с генотипом длинный/длинный.