Цитарабин: химический состав, применение и побочные эффекты

Введение

Химическое соединение (химиотерапевтическое лекарство)

Цитарабин, также известный как цитозин-арабинозид (ара С), — это химиотерапевтический препарат, используемый для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) и неходжкинской лимфомы. Распространенные побочные эффекты включают подавление костного мозга, рвоту, диарею, проблемы с печенью, сыпь, образование язв во рту и кровотечения. Он действует, блокируя функцию ДНК-полимеразы. Препарат входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Медицинское применение

Цитарабин в основном используется для лечения острого миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и лимфом, где он составляет основу индукционной химиотерапии. Цитарабин также обладает противовирусной активностью и применялся для лечения генерализованной герпесвирусной инфекции. Однако цитарабин недостаточно селективен в этом отношении и вызывает угнетение костного мозга и другие серьезные побочные эффекты. Поэтому ара-С не является эффективным противовирусным средством для человека из-за своего токсического профиля. Цитарабин также используется в изучении нервной системы для контроля пролиферации глиальных клеток в клеточных культурах, поскольку количество глиальных клеток оказывает значительное влияние на нейроны.

Побочные эффекты

Одной из уникальных особенностей токсичности цитарабина является токсическое воздействие на мозжечок при высоких дозах, которое может привести к атаксии. Цитарабин может вызывать гранулоцитопению и другие нарушения иммунной защиты, повышающие риск инфекций, а также тромбоцитопению, которая может привести к кровоизлияниям. Токсичность проявляется в виде панкреатита, лейкопении, тромбоцитопении, анемии, расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта, стоматита, конъюнктивита, пневмонита, лихорадки и дерматита, ладонно-подошвенной эритродистезии. В редких случаях сообщалось о миелопатии после применения высоких доз или частого введения AraC в спинномозговой канал. При использовании в схемах высокодозной терапии цитарабин может вызывать нарушение функции головного мозга и мозжечка, глазную токсичность, токсичность для легких, тяжелые язвы желудочно-кишечного тракта и периферическую нейропатию (редко). Для профилактики побочных эффектов и повышения терапевтической эффективности изучались различные производные этих препаратов (включая аминокислоты, пептиды, жирные кислоты и фосфаты), а также различные системы доставки лекарственных средств.

Механизм действия

Цитозин-арабинозид сочетает в себе цитозиновое основание с сахаром арабинозой. Это антиметаболит с химическим названием 1β-арабинофуранозилцитозин. Определенные губки, в которых изначально были обнаружены подобные соединения, используют арабинозидные сахара для химической защиты. Цитозин-арабинозид достаточно похож на человеческий дезоксицитозин, чтобы включаться в ДНК человека, но достаточно отличается, чтобы убивать клетку. Цитозин-арабинозид вмешивается в синтез ДНК. Механизм его действия обусловлен быстрым превращением в цитозин-арабинозидтрифосфат, который повреждает ДНК, когда клеточный цикл останавливается в фазе S (синтез ДНК). Следовательно, наиболее подвержены его воздействию быстро делящиеся клетки, которым для митоза требуется репликация ДНК. Цитозин-арабинозид также ингибирует ДНК- и РНК-полимеразы, а также ферменты нуклеотидредуктазы, необходимые для синтеза ДНК. Цитарабин – первый из ряда противораковых препаратов, изменяющих сахарный компонент нуклеозидов. Другие противораковые препараты модифицируют основание. Цитарабин часто вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, за которой следует двухфазная элиминация – начальная быстрая скорость клиренса, а затем более медленная скорость выведения аналога. Цитарабин транспортируется в клетку главным образом с помощью hENT 1. Затем он монофосфорилируется дезоксицитидинкиназой и в конечном итоге превращается в цитарабин-5'-трифосфат, который является активным метаболитом и включается в ДНК во время синтеза ДНК. Описано несколько механизмов резистентности. Цитарабин быстро деаминируется цитидиндеаминазой в сыворотке крови с образованием неактивного производного урацила. Цитарабин-5'-монофосфат деаминируется дезоксицитидилатдеаминазой, что приводит к образованию неактивного аналога уридин-5'-монофосфата. Цитарабин-5'-трифосфат является субстратом для SAMHD1. Кроме того, было показано, что SAMHD1 ограничивает эффективность цитарабина у пациентов. При использовании в качестве противовирусного средства цитарабин-5'-трифосфат действует путем ингибирования синтеза вирусной ДНК. Цитарабин способен ингибировать репликацию герпесвируса и вируса вакцинии в клетках при культивировании тканей. Однако лечение цитарабином оказалось эффективным только при герпесвирусной инфекции в мышиной модели. У мышей Ara CTP (цитарабин-5'-трифосфат) блокирует консолидацию памяти, но не кратковременную память, связанную с обусловленным страхом. Предполагается, что блокировка консолидации памяти обусловлена ингибированием Ara CTP не гомологичного соединения ДНК. Цитарабин был впервые синтезирован в 1959 году Ричардом Уолвиком, Уолденом Робертсом и Чарльзом Деккером в Калифорнийском университете в Беркли. Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в июне 1969 года и первоначально продавался в США компанией Upjohn под торговой маркой Cytosar U.

Cytosine arabinoside combines a cytosine base with an arabinose sugar. It is an antimetabolic agent with the chemical name of 1β arabinofuranosylcytosine. Certain sponges, where similar compounds were originally found, use arabinoside sugars for chemical defense. Cytosine arabinoside is similar enough to human deoxycytosine to be incorporated into human DNA, but different enough that it kills the cell. Cytosine arabinoside interferes with the synthesis of DNA. Its mode of action is due to its rapid conversion into cytosine arabinoside triphosphate, which damages DNA when the cell cycle holds in the S phase (synthesis of DNA). Rapidly dividing cells, which require DNA replication for mitosis, are therefore most affected. Cytosine arabinoside also inhibits both DNA and RNA polymerases and nucleotide reductase enzymes needed for DNA synthesis. Cytarabine is the first of a series of cancer drugs that altered the sugar component of nucleosides. Other cancer drugs modify the base. Cytarabine is often given by continuous intravenous infusion, which follows a biphasic elimination – initial fast clearance rate followed by a slower rate of the analog. Cytarabine is transported into the cell primarily by hENT 1. It is then monophosphorylated by deoxycytidine kinase and eventually cytarabine 5´ triphosphate, which is the active metabolite being incorporated into DNA during DNA synthesis. Several mechanisms of resistance have been reported. Cytarabine is rapidly deaminated by cytidine deaminase in the serum into the inactive uracil derivative. Cytarabine 5´ monophosphate is deaminated by deoxycytidylate deaminase, leading to the inactive uridine 5´ monophosphate analog. Cytarabine 5´ triphosphate is a substrate for SAMHD1. Furthermore, SAMHD1 has been shown to limit the efficacy of cytarabine efficacy in patients. When used as an antiviral, cytarabine 5´ triphosphate functions by inhibiting viral DNA synthesis. Cytarabine is able to inhibit herpesvirus and vaccinia virus replication in cells during tissue culture. However, cytarabine treatment was only effective for herpesvirus infection in a murine model. In mice, Ara CTP (cytarabine 5' triphosphate) blocks memory consolidation, but not short term memory, of a context fear conditioning event. The blockage of memory consolidation was proposed to be due to the inhibition by Ara CTP of the DNA non homologous end joining pathway. Cytarabine was first synthesized in 1959 by Richard Walwick, Walden Roberts, and Charles Dekker at the University of California, Berkeley. It was approved by the United States Food and Drug Administration in June 1969, and was initially marketed in the US by Upjohn under the brand name Cytosar U.