Кіріспе

Қанмен байланысты қатерлі ісіктердің алуан түрлі жиынтығы. Қауіп факторларына бұрынғы химиотерапия немесе сәулелік терапия, темекі түтіні, пестицидтер және бензол сияқты белгілі бір химиялық заттарға ұшырау, сондай-ақ сынап немесе қорғасын сияқты ауыр металдарға ұшырау жатады. Прогноз зақымдалған жасушалардың түріне, сүйек миында немесе қандағы бласттардың санына және зақымдалған жасушалардың хромосомаларындағы өзгерістерге байланысты болады.

Себеп

Кейбір адамдарда бұрын химиялық терапия (әсіресе мельфалан, циклофосфамид, бусулфан және хлорамбуцил сияқты алкилдеуші заттар) немесе сәулелену (терапиялық немесе кездейсоқ) немесе екеуі де (мысалы, басқа ауруға байланысты дің клеткаларын трансплантациялау кезінде) тарихта болған. Мұнай өнеркәсібі сияқты, көмірсутектерге күшті әсер ететін кейбір салалардағы жұмысшылардың бұл ауруға шалдығу қаупі жалпы халықтан сәл жоғары. Ксилен мен бензолға ұшырау миелодисплазиямен байланысты. Вьетнам соғысының ардагерлері, Апельсин агентіне ұшыраған жағдайда, МДС ауруын дамыту қаупінде. "Атом бомбасынан аман қалғандарда радиациялық әсерден кейін 40-60 жыл өткен соң" МДС дамуымен байланыс болуы мүмкін (бұл жағдайда, Екінші дүниежүзілік соғыс кезінде Хиросима мен Нагасакиге атом бомбалары тасталған кезде жақын болған адамдар туралы). Даун синдромы бар балалар МДС-ке осал, ал отбасылық анамнез, сидеробластикалық анемияның немесе Фанкони анемиясының тұқым қуалайтын түрін көрсетуі мүмкін.

Патофизиология

МДС көбінесе анықталатын себепсіз дамиды. Қауіп факторларына ДНК-ға зақым келтіретін заттар жатады, мысалы, сәулелену, бензол және белгілі бір химиотерапиялар; басқа да қауіп факторлары туралы хабарлар тұрақсыз. Күдікті әсер ету мен МДС дамуы арасындағы байланысты дәлелдеу қиын болуы мүмкін, бірақ генетикалық аномалиялардың болуы қордаушы ақпарат бере алады. Екіншілік МДС қатерлі ісік терапиясының кейінен туындайтын уыттылығы ретінде пайда болуы мүмкін (терапиямен байланысты МДС, t МДС). Радиацияға немесе бусульфан, нитрозомочевина немесе прокарбазин сияқты алкилдейтін заттарға ұшырағаннан кейін МДС әдетте ұшырағаннан кейін 3–7 жыл өткен соң дамиды және көбінесе 5 немесе 7-хромосоманың жоғалуы байқалады. ДНК топоизомераза II ингибиторларына ұшырағаннан кейін МДС тек 1–3 жылдық қысқа жасырын кезеңнен кейін пайда болады және 11q23 транслокациясы болуы мүмкін. Иммуносупрессивті емнен кейін пайда болған апластикалық анемия және Фанкони анемиясы сияқты сүйек миының басқа да бұрыннан бар аурулары МДС-қа айналуы мүмкін. Лейкемиялық трансформацияны анықтау тарихи тұрғыдан маңызды болғанымен (тарихқа қараңыз), МДС-қа байланысты аурулар мен өлім-жітімнің маңызды бөлігі АҚЛ-ға трансформациядан емес, барлық МДС науқастарында байқалатын цитопениядан туындайды. Анемия МДС науқастарында ең көп кездесетін цитопения болғанымен, қан құюдың оңай қолжетімділігін ескере отырып, МДС науқастары ауыр анемиядан зардап шегуі сирек. Цитопенияның салдарынан МДС науқастарындағы екі ең қауіпті асқыну – қан кету (қан тақташаларының жетіспеуінен) немесе инфекция (ақ қан жасушаларының жетіспеуінен). Қанның қызыл жасушаларын ұзақ мерзімді құю темірдің артық жиналуына әкеледі.

Генетика

МДС-та ДНК құрылымындағы эпигенетикалық өзгерістерді тану, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы МДС-ты емдеуге мақұлдаған үш (үшіншісі – леналидомид) коммерциялық дәрі-дәрмектің екеуінің (атап айтқанда, гипометилдендіруші заттар 5-азацитидин және децитабин) тиімділігін түсіндіреді. ДНК метилирлеуінің дұрыс болуы пролиферация гендерін реттеуде маңызды рөл атқарады, ал ДНК метилирлеуін бақылаудың жоғалтылуы бақылаусыз жасушалардың өсуіне және цитопенияға алып келуі мүмкін. Жақында мақұлданған ДНК метилтрансфераза ингибиторлары осы механизмді пайдаланып, гематопоэтикалық түбірлі жасушалардың ядросында ДНК метилирлеу профилін жақсартады, соның арқасында қанның нормативтік көрсеткіштерін қалпына келтіріп, МДС-тың жедел лейкемияға айналуын тежейді. Кейбір авторлар митохондриялық функцияның уақыт өте келе төмендеуі гематопоэтикалық түбірлі жасушаларда ДНК мутацияларының жиналуына себеп болады, бұл егде жастағы пациенттерде МДС-тың көбеюіне байланысты деп санайды. Зерттеушілер митохондриялық темірдің сақиналы сидеробласта жинақталуын МДС-та митохондриялық дисфункцияның куәсі деп қарастырады.

ДНК зақымдануы

Гемопоэтикалық дің жасушаларының қартаюы бірнеше генетикалық және эпигенетикалық бұзылыстардың жинақталуымен байланысты деп саналады, бұл миелодиспластикалық синдромның (МДС) ішінара ДНҚ зақымдануын тиімді түрде жоғарылата алмаумен байланысты деген пікірге әкеледі. Жаңадан қалыптасатын көзқарас бойынша, МДС-тың негізгі механизмі зақымдалған ДНҚ-ны жөндеуге қатысатын бір немесе бірнеше жолдардың кемістігі болуы мүмкін. МДС-та хромосомалық үзілістердің жоғары жиілігі ДНҚ жөндеу процестеріндегі ақауларды көрсетеді. Сондай-ақ, МДС науқастарының ДНҚ-сында 8-оксогуаниннің жоғары деңгейі анықталды, бұл осы жағдайларда окисденуші ДНҚ зақымдануын өңдеуге қатысатын базалық экзизия жөндеу жолының кемістігі болуы мүмкін екенін көрсетеді. 2005 жылға қарай, 5q синдромы бар МДС науқастарында леналидомид химиялық терапиялық дәрісі тиімді екені анықталды, ал 2005 жылдың желтоқсанында АҚШ-тың FDA бұл жағдай үшін дәріні мақұлдады. 5q оқшауланған, IPSS қаупі төмен және трансфузияға тәуелді науқастар леналидомидке жақсы жауап береді. Әдетте, осы науқастардың болжамы жақсы, орташа өмір сүру мерзімі 63 айды құрайды. Леналидомид екі бағытта әрекет етеді: 5q синдромы бар науқастарда қатерлі клондардың санын азайтады және 5q жоқ науқастарда эритроидты жасушалардың жақсы дифференциациясын ынталандырады.

Сплисинг факторларының мутациялары

МДС-пен ауыратын адамдардың 40–80%-ында сплайсинг факторларының мутациялары кездеседі, және сақиналы сидеробластардың саны көп болған адамдарда мутациялардың анықталу жиілігі жоғары болады.

IDH1 және IDH2 мутациялары

Изоцитратты дегидрогеназа 1 және 2 (IDH1 және IDH2) гендерін кодтайтын гендердегі мутациялар миелодиспластикалық синдроммен ауыратын науқастардың 10–20% - ында кездеседі және қалыпты тәуекелді МДС-та нашар болжамға алып келеді. IDH1/2 мутацияларының жиілігі аурудың қатерлілігі артаған сайын өсетіндіктен, бұл деректер IDH1/2 мутацияларының МДС-тің қатерлі күйге өсуіне ықпал ететін маңызды қозғаушы күш екенін көрсетеді.

Өткінші миелопролиферативтік ауру

Өтпелі миелопролиферативтік ауру – бауыр мен сүйек миында қатерлі емес мегакариобластардың клонының қалыптан тыс көбеюі. Бұл ауру Даун синдромы немесе Даун синдромына ұқсас генетикалық өзгерістері бар адамдарда ғана кездеседі, жүктілік кезінде немесе туғаннан кейін жақын уақытта дамиды және 3 ай ішінде жоғалады, немесе шамамен 10% жағдайларда жедел мегакариобласттық лейкемияға айналады.

Дифференциалдық диагностика

Миелодисплазия – бұл қосымша тексерулерден кейін қойылатын диагноз, онда темір қорының жай-күйі дұрыс анықталып, витамин және қоректік заттардың жетіспеушілігі жоққа шығарылуы тиіс. Сонымен қатар, туа біткен дисэритропоэтикалық анемия (CDA I-IV) сияқты туа біткен аурулар, Пирсон синдромы (сидеробластикалық анемия), Джордан аномалиясы – Чанарин-Дорфман синдромында барлық жасушалық қатарларда вакуолизация байқалуы мүмкін, аминолевулин қышқылы ферментінің жетіспеушілігі және басқа да сирек кездесетін ферменттердің жетіспеушілігі жасушалық қатарлардың біреуінде миелодисплазияға ұқсас картинаны тудыруы мүмкін; алайда, хлорамфеникол, мырыш уыттылығы және басқа да улар емес, бұл жағдайларда барлық үш жасушалық қатар морфологиялық дисплазияны көрсетпейді. Бұл жағдайлардың барлығы қанның жасушалық компоненттерінің (қызыл жасушалар, лимфоциттерден басқа ақ жасушалар, тромбоциттер немесе олардың прогенторлық жасушалары, мегакариоциттер) өндірісіндегі бұзылыстармен сипатталады.

Миелодиспластикалық синдром жіктелмеген

ДДҰ МДС диагностикасы мен жіктеуі үшін көп жағдайларға қолданылатын критерийлер ұсынды. Дегенмен, кейбір жағдайларды бір немесе бірнеше ерекшеліктеріне байланысты нақты категорияларға жіктеу қиын: 5%-дан аз бласттармен сирек кездесетін жағдайларда Ауэр таяқшалары табылуы мүмкін. Мұндай жағдайларда көбінесе RAMD белгілері байқалады. Кейде МДС нейтропения немесе анемиясыз тромбоцитопения түрінде, сондай-ақ бірлікке ғана тән диспластикалық өзгерістермен ұшырасады. Мұндай жағдайларды сипаттау үшін кейде рефрактерлі нейтропения және рефрактерлі тромбоцитопения терминдері қолданылады. Анемиясыз нейтропения немесе тромбоцитопениясы бар пациенттерде МДС диагнозын сақтықпен қою қажет. РА немесе РАЭБ-тің кейбір пациенттерінде әдеттегі цитопения орнына лейкоцитоз немесе тромбоцитоз дамуы мүмкін.

Темір мөлшері

Темірдің артық жүктемесі МДС-те анемиялы МДС пациенттеріне қолдау көрсетудің маңызды бөлігі болып табылатын қызыл қан жасушаларын трансфузиялау салдарынан дамуы мүмкін. Пациенттерге тағайындалатын нақты емдер кейбір жағдайларда қызыл қан жасушаларын трансфузиялау қажеттілігін азайтуы мүмкін болса да, көптеген МДС пациенттері бұл емге жауап бермейді де, соның салдарынан қайталап трансфузия жасаудан туындаған темірдің артық жүктемесінен екіншілік гемохроматоз дамуы мүмкін. Қызыл қан жасушаларын көп мөлшерде қажет ететін пациенттерде темірдің созылмалы артық жүктемесі бауыр, жүрек және эндокриндік функцияларға кері әсер етеді. Көп трансфузия қажет ететін пациенттерде темір деңгейін анықтау үшін сарысудағы ферритин деңгейі, алынған қызыл қан жасушаларының саны және жүрек, бауыр және бүйрек сияқты органдардың дисфункциясы бақылануы тиіс. Ферритин деңгейін 1000 мкг/л-ден төмендету мақсатында сарысу ферритинін бақылау да пайдалы болуы мүмкін. Қазіргі уақытта АҚШ-та екі темір хелаторы бар: дефероксамин – көктамырға енгізу үшін және деферазирокс – ауызға қабылдау үшін. Бұл препараттар темірдің артық жүктемесі мәселесін емдеу үшін пайдалы құралдарды ұсынады. Еуропада ауызға қабылдауға арналған үшінші хелаттаушы агент – деферипрон қолжетімді, бірақ АҚШ-та жоқ. МДС пациенттерінде темір хелаторларын қолданудың, трансфузияға тәуелді МДС пациенттерінің ауру ағымын өзгертетінін анықтау үшін клиникалық зерттеулер жалғастырылуда. Темір хелациялық терапия МДС-те темірдің артық жүктемесінің кейбір салдарына қайта оралуына көмектесетіні көрсетілген. MDS Foundation және National Comprehensive Cancer Network MDS Guidelines Panel (Ұлттық кең ауқымды онкологиялық желі) темірдің артық жүктемесін азайту үшін хелациялық терапияны таңдалған МДС пациенттерінде қарастыруды ұсынды. Деректерге сәйкес, бағашақ жасушаларын трансплантациялауға дайындалып жатқан пациенттерде де темір хелациясының пайдасы болуы мүмкін. Деферазирокс көбінесе жақсы қабылданады (кейбір пациенттерде асқазан-ішек бұзылыстары мен бүйрек дисфункциясынан басқа), бірақ жақында FDA және Novartis деферазирокс емдеу нұсқауларына қауіпсіздік туралы ескерту қосты. Деферазирокс қолданылымға алынғаннан кейін сирек жағдайларда жедел бүйрек жеткіліксіздігі немесе бауыр жеткіліксіздігі тіркелді, олардың кейбіреуі өлімге әкелді. Осыған байланысты, пациенттер деферазирокспен емдеуді бастамас бұрын және ем барысында үнемі бақылауда болуы керек.

Генетикалық белгілер

Жалпы қабылданған жіктеу жүйелеріне әлі ресми түрде енгізілмегенімен, миелодиспластикалық синдром геномдарының молекулалық профильдеуі осы аурудың прогностикалық молекулалық факторларын түсінуді арттырды. Мысалы, төмен тәуекелді МДС-та IDH1 және IDH2 мутациялары айтарлықтай нашарлаған өмір сүрумен байланысты. МДС диагнозы қойылған кездегі орташа жас 60-75 жас аралығында болады; азаматтардың бір бөлігі 50 жастан кіші, ал балаларда диагноз қою өте сирек. Ер адамдар әйелдерге қарағанда сәл көбірек шалдығады.

Тарих

ХХ ғасырдың басынан бері жедел миелогенді лейкемиямен ауыратын кейбір адамдарда анемия мен қалыптан тыс қан жасушаларын жасаудің алдындағы кезеңі бар екені байқалды. Бұл жағдайлар басқа аурулармен бірге "рефракторлық анемия" деген атаумен біріктірілді. "Прелейкемия" деп аталатын бұл жағдайды алғаш рет 1953 жылы Block және авторлар тобы сипаттады. Бұл ауруды ерте анықтау, оны сипаттау және жіктеу қиындықтар тудырды, және 1976 жылы FAB жіктемесі жарияланғанға және MDS термині кеңінен қолданысқа енгенге дейін бұл синдром көптеген атаулармен белгілі болды.

Француз-американ-британ (FAB) жіктелімі

1974 және 1975 жылдары Франция, АҚШ және Ұлыбританиядан келген патологтар тобы осы аурулардың алғашқы кеңінен қолданылған жіктелуін жасады. Бұл француз-американдық-британдық жіктеме 1976 жылы жарияланды және 1982 жылы қайта қарастырылды. Оны патологтар мен клиниктерге жуық 20 жыл бойы қолданды. Жағдайлар бес санатқа жіктелді:

ICD O Атауы Сипаттамасы Рефрактивті анемия (RA) – сүйек кемігінде 5%-дан кем примитивті қан жасушалары (миелобластар) және қызыл қан жасушаларының прекурсорларында негізінен байқалатын патологиялық аномалиялармен сипатталады. Сақиналы сидеробластармен рефрактивті анемия (RARS) – сүйек кемігінде 5%-дан кем миелобластармен сипатталады, бірақ кемікте 15% немесе одан да көп қызыл қан жасушаларының прекурсорларында аномальді түрде темірмен толтырылған "сақиналы сидеробластар" болуымен ерекшеленеді. Артық миелобластармен рефрактивті анемия (RAEB) – сүйек кемігінде 5–19% миелобластармен сипатталады. Трансформациядағы артық миелобластармен рефрактивті анемия (RAEB T) – сүйек кемігінде 5–19% миелобластармен сипатталады (>20% миелобластар жедел миелоидты лейкемия ретінде анықталады). Созылмалы миеломоноциттік лейкемия (CMML) – созылмалы миелогенді лейкемия немесе CML-мен шатастырылмауы керек, сүйек кемігінде 20%-дан кем миелобластар және перифериялық қанда 1*109/Л-ден жоғары моноциттер (қанның бір түрі) айналымымен сипатталады. (Оларды салыстыруға арналған кесте Кливленд клиникасынан қолжетімді.)