Глутетимид: История, Риски и Незаконное Производство

Введение

Лекарственное средство

Глутетимид – это снотворное и седативное средство, представленное компанией Ciba в 1954 году как безопасная альтернатива барбитуратам для лечения бессонницы. Однако вскоре стало очевидно, что глутетимид вызывал зависимость в той же степени и вызывал схожие симптомы отмены. Дориден – торговое наименование препарата. Текущие объемы производства в Соединенных Штатах (годовой лимит производства, установленный DEA, уже несколько лет составляет три грамма, чего достаточно для шести таблеток Doriden) указывают на его использование лишь в небольших исследовательских целях. Производство препарата было прекращено в США в 1993 году и в ряде стран Восточной Европы в 2006 году.

Долговременное использование

Синдром отмены при длительном применении, напоминающий таковой при отмене барбитуратов, отмечался в клинической практике у пациентов, продолжавших принимать стабильную дозу препарата. Симптомы включают делирий, галлюциноз, судороги и лихорадку.

Рекреационное использование

Глутетимид является индуктором фермента CYP2D6. При приеме с кодеином (известным на улицах как "хиты", "сибас и кодеин", "Дорс и 4") он способствует преобразованию организмом большего количества кодеина в морфин. Общий седативный эффект глутетимида усиливает действие комбинации. Это вызывает интенсивную, продолжительную эйфорию, схожую с эффектом внутривенного употребления героина. Зафиксированы случаи смерти в результате злоупотребления этой комбинацией. Этот эффект также применялся в клинической практике, включая исследования 1970-х годов в различных странах, где его использовали в строго контролируемых условиях в качестве пероральной опиоидной заместительной терапии, например, в качестве средства для замены, которое могло быть полезной альтернативой метадону. Спрос на эту комбинацию в Филадельфии, Питтсбурге, Ньюарке, Нью-Йорке, Бостоне, Балтиморе и близлежащих районах других штатов, а также, возможно, в других местах, привел к мелкомасштабному нелегальному синтезу глутетимида с 1984 года. Этот процесс, как и синтез метаквалона (Quaalude), достаточно сложен и сопряжен с риском неблагоприятных последствий, когда непрофессиональные химики производят препарат из промышленных прекурсоров без надлежащего контроля качества. Отсутствие сообщений о более простом нелегальном синтезе других устаревших фармацевтических депрессантов, таких как этихлорвинол, метиприлон или старые барбитураты, указывает на высокую мотивацию, связанную с этим уникальным препаратом, что аналогично ситуации с метаквалоном. Производство глутетимида было прекращено в США в 1993 году и в ряде стран Восточной Европы, в частности в Венгрии, в 2006 году. Анализ изъятого глутетимида обычно показывает сам препарат или результаты попытки его синтеза, в то время как предполагаемый метаквалон в большинстве случаев оказывается инертным или содержит дифенгидрамин или бензодиазепины. Изначально в США он относился к Списку III контролируемых веществ, но в 1991 году был переведен в Список II, спустя несколько лет после того, как было установлено, что злоупотребление в сочетании с кодеином усиливает его действие и привело к смертельным случаям. Его номер DEA ACSCN – 2550, а производственная квота на 2013 год – 3 г.

Glutethimide is a CYP2D6 enzyme inducer. When taken with codeine, (known on the streets as "hits", "cibas and codeine", "Dors and 4s") it enables the body to convert higher amounts of the codeine to morphine. The general sedative effect of the glutethimide also adds to the effect of the combination. It produces an intense, long lasting euphoria similar to IV heroin use. A number of deaths have occurred from abuse of this combination. The effect was also used clinically, including some research in the 1970s in various countries of using it under carefully monitored circumstances as a form of oral opioid agonist substitution therapy, e. g. as a Substitutionmittel that may be a useful alternative to methadone. The demand for this combination in Philadelphia, Pittsburgh, Newark, NYC, Boston, Baltimore, and surrounding areas of other states and perhaps elsewhere, has led to small scale clandestine synthesis of glutethimide since 1984, a process that is, like methaqualone (Quaalude) synthesis, somewhat difficult and fraught with potential bad outcomes when amateur chemists manufacture the drugs with industrial grade precursors without adequate quality control. The fact that the simpler clandestine synthesis of other extinct pharmaceutical depressants like ethchlorvynol, methyprylon, or the oldest barbiturates is not reported would seem to point to a high level of motivation surrounding a unique drug, again much like methaqualone. Production of glutethimide was discontinued in the US in 1993 and in several eastern European countries, most notably Hungary, in 2006. Analysis of confiscated glutethimide seems to invariably show the drug or the results of attempted synthesis, whereas purported methaqualone is in a significant majority of cases found to be inert, or contain diphenhydramine or benzodiazepines. It was originally a Schedule III drug in the United States under the Controlled Substances Act, but in 1991 it was upgraded to Schedule II, several years after it was discovered that misuse combined with codeine increased the effect of the codeine and deaths had resulted from the combination. It has a DEA ACSCN of 2550 and a 2013 production quota of 3 g.

Синтез

(R) изомер проявляет более быстрое начало действия и более выраженную противосудорожную активность в моделях на животных, чем (S) изомер. Конъюгированное присоединение 2-фенилбутиронитрила [769 68 6] (1) к этилакрилату (2) в присутствии основания в качестве катализатора приводит к образованию этил-4-циано-4-фенилгексаноата, CID:139890735 (3). Щелочной гидролиз нитрильной группы до амидной группы, с последующей кислотной циклизацией полученного продукта, дает целевой глутетимид (4).