Введение

Опиоидные препараты, применяемые для облегчения боли.

К распространенным побочным эффектам относятся головокружение, сонливость, тошнота, зуд и запор. Считается, что гидроморфон действует, активируя опиоидные рецепторы, главным образом в головном мозге и спинном мозге. Гидроморфон получают из морфина. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Доступен в виде генерических препаратов.

Побочные эффекты

Неблагоприятные эффекты гидроморфона аналогичны побочным эффектам других сильнодействующих опиоидных анальгетиков, таких как морфин и героин. Основные опасности гидроморфона включают угнетение дыхания, зависящее от дозы, задержку мочи, бронхоспазм и, иногда, снижение артериального давления. Более частые побочные эффекты включают головокружение, сонливость, седативный эффект, зуд, запор, тошноту, рвоту, головную боль, повышенное потоотделение и галлюцинации. Если одновременное применение этих препаратов необходимо, может потребоваться корректировка дозы. Особой проблемой при использовании гидроморфона является случайное введение вместо морфина из-за путаницы, вызванной схожими названиями, как при выписывании рецепта, так и при отпуске лекарственного средства. Это привело к нескольким смертельным случаям и призывам к распространению гидроморфона в упаковке, существенно отличающейся от упаковки морфина, чтобы избежать ошибок. Массивные передозировки редко наблюдаются у пациентов с опиоидной толерантностью, но при их возникновении они могут привести к коллапсу сердечно-сосудистой системы. Симптомы передозировки включают угнетение дыхания, сонливость, прогрессирующую до комы и, иногда, смерти, вялость скелетных мышц, брадикардию и снижение артериального давления. В стационаре пациентам с передозировкой гидроморфона оказывается поддерживающая терапия, такая как искусственная вентиляция легких для обеспечения кислородом и деконтаминация желудочно-кишечного тракта с использованием активированного угля через назогастральный зонд. Опиоидные антагонисты, такие как налоксон, также могут быть введены одновременно с кислородной терапией. Налоксон действует, обращая эффекты гидроморфона, и применяется только при выраженном угнетении дыхания и снижении артериального давления.

Нейротоксичность

При длительном применении, высоких дозах и/или нарушении функции почек гидроморфон может вызывать нейровозбуждающие симптомы, такие как тремор, миоклонус, возбуждение и когнитивные нарушения. Эта токсичность менее выражена, чем при отравлении другими классами опиоидов, особенно синтетическими опиоидами петидинового ряда.

Отзыв

Употребляющие гидроморфон могут испытывать болезненные симптомы при прекращении его приема. Симптомы отмены опиоидов бывает непросто распознать, поскольку существуют различия между поведением, направленным на поиск наркотика, и истинными эффектами отмены. Гидроморфон – быстродействующее обезболивающее средство; однако некоторые лекарственные формы могут действовать до нескольких часов. Пациенты, резко прекращающие прием этого препарата, могут столкнуться с симптомами отмены, которые могут начаться в течение нескольких часов после последней дозы гидроморфона и продолжаться до нескольких недель. Метадон – опиоид, часто используемый в подобной терапии. Однако выбор терапии должен быть индивидуализирован для каждого конкретного пациента. Метадон также применяется для детоксикации людей с опиатной зависимостью, например, от героина или препаратов, подобных морфину.

Взаимодействия

Препараты, угнетающие центральную нервную систему, могут усиливать угнетающее действие гидроморфона, такое как действие других опиоидов, анестетиков, седативных средств, снотворных, барбитуратов, бензодиазепинов, фенотиазинов, хлорального гидрата, дименгидрината и глутетимида. Угнетающее действие гидроморфона также может быть усилено ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), антигистаминными препаратами первого поколения (бромфенирамин, прометазин, дифенгидрамин, хлорфенамин), бета-блокаторами и алкоголем. При рассмотрении комбинированной терапии следует снизить дозу одного или обоих препаратов.

Фармакология

+ Гидроморфон по аффинитетам к опиоидным рецепторам Соотношение MOR:DOR:KOR 0,47 нМ 18,5 нМ 24,9 нМ 1:39:53

+ Эквианальгетические дозы Препарат Путь введения Доза Кодеин ПО (перорально) 200 мг Гидрокодон ПО (перорально) 20–30 мг Гидроморфон ПО (перорально) 7,5 мг Гидроморфон ВВ (внутривенно) 1,5 мг Морфин ПО (перорально) 30 мг Морфин ВВ (внутривенно) 10 мг Оксикодон ПО (перорально) 20 мг Оксикодон ВВ (внутривенно) 10 мг Оксиморфон ПО (перорально) 10 мг Оксиморфон ВВ (внутривенно) 1 мг

Гидроморфон является полусинтетическим μ-опиоидным агонистом. Как гидрогенизированный кетон морфина, он обладает фармакологическими свойствами, типичными для опиоидных анальгетиков. Гидроморфон и связанные с ним опиоиды оказывают основное воздействие на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт. К ним относятся анальгезия, сонливость, спутанность сознания, изменения настроения, эйфория или дисфория, угнетение дыхания, подавление кашля, снижение моторики желудочно-кишечного тракта, тошнота, рвота, повышение давления спинномозговой жидкости, повышение давления в желчных путях и сужение зрачков. Гидроморфон также применялся в виде небулизаций для лечения одышки, но не используется для купирования боли из-за низкой биодоступности. Рассматриваются трансдермальные системы доставки для индукции местной кожной анальгезии. Концентрированные водные растворы гидроморфона гидрохлорида имеют заметно отличающийся показатель преломления от чистой воды, изотонического 9‰ (0,9%) раствора хлорида натрия и подобных растворов; при хранении в прозрачных ампулах и флаконах они могут приобретать легкий янтарный оттенок при воздействии света. Сообщается, что это не влияет на потенцию раствора, однако 14 дигидроморфинонов, таких как гидроморфон, оксиморфон и их аналоги, поставляются с инструкцией по защите от света. Ампулы с раствором, в которых образовался осадок, следует утилизировать. В Соединенных Штатах доступна форма гидроморфона с пролонгированным высвобождением (один раз в сутки). Ранее на рынке была доступна форма гидроморфона с пролонгированным высвобождением – Палладон, которая была добровольно отозвана после предупреждения FDA в июле 2005 года о высоком риске передозировки при одновременном употреблении с алкоголем. По состоянию на март 2010 года препарат все еще доступен в Соединенном Королевстве под торговой маркой Palladone SR, в Непале под торговой маркой Opidol и в большинстве других европейских стран.

Фармакокинетика

Химическая модификация молекулы морфина с образованием гидроморфона приводит к увеличению липидной растворимости и большей способности преодолевать гематоэнцефалический барьер, что обеспечивает более быстрое и полное проникновение в центральную нервную систему. По миллиграмму гидроморфон считается в пять раз более мощным, чем морфин; хотя коэффициент пересчета может варьироваться от 4 до 8 раз, в типичной клинической практике используется коэффициент 5:1. Развитие толерантности также может различаться у разных пациентов. Пациентам с нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность при дозировании гидроморфона. У пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения гидроморфона может увеличиваться до 40 часов. Типичный период полувыведения гидроморфона при внутривенном введении составляет 2,3 часа. Максимальные концентрации в плазме крови обычно достигаются через 30–60 минут после перорального приема. Начало действия гидроморфона при внутривенном введении наступает менее чем через 5 минут и в течение 30 минут после перорального приема (препараты немедленного высвобождения). Гидроморфон интенсивно метаболизируется в печени с образованием гидроморфон-3-глюкуронида, который не обладает обезболивающим эффектом. Подобно метаболиту морфина, морфин-3-глюкурониду, накопление гидроморфон-3-глюкуронида может вызывать возбуждающие нейротоксические эффекты, такие как беспокойство, миоклонус и гиперчувствительность к боли. Пациенты с нарушением функции почек и пожилые пациенты подвержены более высокому риску накопления метаболитов.

Химия

Имея формулу C17H19NO3 и молекулярную массу 285,343, идентичные морфину, гидроморфон можно рассматривать как структурный изомер морфина, являющийся его гидрогенизированным кетоном. Гидроморфон получают из морфина либо прямым перегруппированием (осуществляемым путем рефлюксного нагрева спиртового или кислого водного раствора морфина в присутствии платинового или палладиевого катализатора), либо восстановлением до дигидроморфина (обычно посредством каталитического гидрирования) с последующим окислением бензофеноном в присутствии трет-бутоксида калия или трет-бутоксида алюминия (окисление Оппенауэра). Кетогруппу в 6-м положении можно заменить метиленовой группой посредством реакции Виттига, получая 6-метилендигидродезоксиморфин, который в 80 раз сильнее морфина. Превращение морфина в гидроморфон повышает его активность и, следовательно, делает гидроморфон примерно в восемь раз более мощным, чем морфин, при прочих равных условиях. Также изменяется липидная растворимость, что способствует более быстрому началу действия гидроморфона и изменениям в общем профиле всасывания, распределения, метаболизма и выведения, а также в профиле побочных эффектов (в целом, меньше тошноты и зуда) по сравнению с морфином. Полусинтетические опиаты, к которым относятся гидроморфон и его кодеиновый аналог гидрокодон – одни из наиболее известных и старых, – включают в себя огромное количество препаратов различной силы и с различиями между собой, как незначительными, так и существенными, что позволяет использовать множество различных вариантов лечения. Гидроморфон лучше растворим в воде, чем морфин; поэтому растворы гидроморфона можно приготовить для введения препарата в меньшем объеме воды. Гидрохлорид растворяется в трех частях воды, в то время как один грамм гидрохлорида морфина растворяется в 16 мл воды; для всех практических целей чистый порошок для использования в больницах можно использовать для приготовления растворов практически любой концентрации. Появление порошка на улицах означает, что очень небольшой объем порошка, необходимый для дозы, повышает риск передозировки у тех, кто принимает его за героин или другие порошкообразные наркотики, особенно те, которые были разбавлены перед употреблением.

Эндогенное производство

Гидроморфон получают из морфина посредством каталитического гидрирования, а также образуется в незначительных количествах в результате метаболизма морфина у человека и других млекопитающих. Он изредка обнаруживается при анализе опиумного латекса в очень малых количествах, по всей видимости формируясь в растении в неизвестном проценте случаев при недостаточно изученных условиях.

Бактерии

Было показано, что некоторые бактерии способны превращать морфин в близкие по структуре соединения, включая гидроморфон и дигидроморфин, среди прочих. Бактерия Pseudomonas putida серотипа M10 производит естественную NADH-зависимую морфиноновую редуктазу, которая способна воздействовать на ненасыщенные 7,8-связи, что приводит к образованию значительного количества гидроморфона, когда эти бактерии находятся в водном растворе, содержащем морфин, поскольку он является промежуточным метаболитом в этом процессе; аналогично происходит превращение кодеина в гидрокодон. В ходе экспериментов в результате этого процесса образовывались различные концентрации гидроморфона, дигидроморфина, гидроморфинола и оксиморфона. Были выявлены три пути: от морфина к гидроморфону через дигидроморфин как предпоследнюю стадию, от морфина к гидроморфону через морфинон как предпоследнюю стадию, и от морфина к гидроморфинолу, а затем к гидроморфону.

История

Гидроморфон был запатентован в 1923 году, что свидетельствует о его происхождении и степени сходства с морфином (полученным из лаудана).

Имена

Гидроморфон известен в различных странах мира под торговыми марками Hydal, Dimorphone, Exalgo, Sophidone LP, Dilaudid, Hydrostat, Hydromorfan, Hydromorphan, Hymorphan, Laudicon, Opidol, Palladone, Hydromorph Contin и другими. Препарат гидроморфона с пролонгированным высвобождением, известный как Palladone, был доступен в США в течение короткого времени, прежде чем был добровольно отозван с рынка после предупреждения FDA в июле 2005 года о высоком риске передозировки при употреблении с алкоголем. По состоянию на март 2010 года он оставался доступным в Непале под торговой маркой Opidol, в Великобритании под торговой маркой Palladone SR и в большинстве других европейских стран. Кроме того, с мая 2009 года в Австралии была доступна форма гидроморфона пролонгированного действия, принимаемая один раз в день, под торговой маркой Jurnista.

Правовой статус

В Соединенных Штатах главное управление по борьбе с наркотиками, Drug Enforcement Administration, сообщает об увеличении ежегодных суммарных квот производства гидроморфона с 1998 по 2006 год, а также об увеличении количества рецептов за этот период на 289%, с примерно 470 000 до 1 830 000. Квота производства в 2013 году составляла [вставить значение]. Как и все опиоиды, используемые для обезболивания, гидроморфон потенциально вызывает привыкание и включен в Список II Закона США о контролируемых веществах 1970 года, а также в аналогичные категории в соответствии с законодательством о наркотиках практически всех других стран и в Единую конвенцию о наркотических средствах. ACSCN для гидроморфона – 9150. Гидроморфон входит в перечень немецкого Betäubungsmittelgesetz как Betäubungsmittel в наиболее строгой категории лекарственных средств; контроль над ним аналогичен в Австрии (Suchtgift) согласно SMG и швейцарскому BetmG. Закон Великобритании о злоупотреблении наркотиками 1971 года, а также сопоставимые законы Франции, Канады, Австралии, Италии, Чехии, Хорватии, Словении, Швеции, Польши, Испании, Греции, России и других стран также регулируют его оборот, как и нормативные акты практически во всех других странах.

Использование при казни

В 2009 году штат Огайо одобрил использование внутримышечной инъекции 500 мг гидроморфона и супретерапевтической дозы мидазолама в качестве резервного способа проведения смертной казни посредством инъекции, если не удается найти подходящую вену для внутривенного введения. Гидроморфон и мидазолам были введены внутривенно для казни Джозефа Вуда, совершившего двойное убийство, в Аризоне 24 июля 2014 года. Вуд был глубоко седатирован (достигнута хирургическая анестезия) в течение четырех минут с момента начала процедуры, однако переход к 4-й стадии (остановка дыхания) и смерть наступили почти через два часа.