Апластическая анемия: причины, симптомы и последствия

Введение

Заболевание, вызывающее недостаточность клеток крови всех типов.

Апластическая анемия (АА) – это тяжелое гематологическое заболевание, при котором организм не производит достаточное количество клеток крови. Апластическая анемия связана с онкологическими заболеваниями и различными онкологическими синдромами. Клетки крови производятся в костном мозге стволовыми клетками, которые в нем находятся. Апластическая анемия приводит к дефициту всех типов клеток крови: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Известно, что апластическая анемия стала причиной смерти Мари Кюри, Элеоноры Рузвельт, Луаны Рейес и Молли Холцшлаг.

Признаки и симптомы

Анемия может привести к усталости, бледности кожи, обширным синякам и учащенному сердцебиению. Низкое количество тромбоцитов связано с повышенным риском кровотечений, синяков и петехий, а также со снижением общего числа клеток крови, что влияет на ее способность к свертыванию. Низкий уровень лейкоцитов увеличивает риск инфекций. Воздействие ионизирующего излучения от радиоактивных материалов или устройств, его излучающих, также связано с развитием апластической анемии. Мария Кюри, прославившаяся своими новаторскими работами в области радиоактивности, умерла от апластической анемии после длительной работы с радиоактивными материалами без защиты; разрушительное воздействие ионизирующего излучения тогда было неизвестно. Апластическая анемия встречается у до 2% пациентов с острым вирусным гепатитом. Одной из известных причин является аутоиммунное заболевание, при котором лейкоциты атакуют костный мозг. Кратковременная апластическая анемия также может быть вызвана инфекцией парвовирусом. У человека P-антиген (также известный как глобозид), один из множества клеточных рецепторов, определяющих группу крови, является клеточным рецептором парвовируса B19, вызывающего эритему инфекциозу (пятую болезнь) у детей. Поскольку парвовирус инфицирует эритроциты благодаря сродству к P-антигену, он вызывает полное прекращение выработки красных кровяных клеток. В большинстве случаев это остается незамеченным, так как эритроциты живут в среднем 120 дней, и снижение их производства не оказывает существенного влияния на общее количество циркулирующих клеток. Однако у людей с заболеваниями, при которых клетки погибают преждевременно (например, при серповидноклеточной анемии), парвовирусная инфекция может привести к тяжелой анемии. Чаще парвовирус B19 связан с апластическим кризом, который поражает только красные кровяные клетки (несмотря на название). Апластическая анемия затрагивает все клеточные ростки. К другим вирусам, связанным с развитием апластической анемии, относятся гепатит, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус и ВИЧ. У некоторых животных апластическая анемия может иметь иные причины. Например, у хорька (Mustela putorius furo) она вызвана токсичностью эстрогена, поскольку самки хорьков являются индуцированными овуляторами, и для выхода из течки им необходимо спаривание. Неспаренные самки остаются в течке, и через некоторое время высокий уровень эстрогена приводит к прекращению выработки эритроцитов костным мозгом.

Anemia may lead to fatigue, pale skin, severe bruising, and a fast heart rate. Low platelets are associated with an increased risk of bleeding, bruising, and petechiae, with lower blood counts that impact the ability of the blood to clot. Low white blood cells increase the risk of infections. Exposure to ionizing radiation from radioactive materials or radiation producing devices is also associated with the development of aplastic anemia. Marie Curie, famous for her pioneering work in the field of radioactivity, died of aplastic anemia after working unprotected with radioactive materials for a long period of time; the damaging effects of ionizing radiation were not then known. Aplastic anemia is present in up to 2% of patients with acute viral hepatitis. One known cause is an autoimmune disorder in which white blood cells attack the bone marrow. Short lived aplastic anemia can also be a result of parvovirus infection. In humans, the P antigen (also known as globoside), one of many cellular receptors that contribute to a person's blood type, is the cellular receptor for parvovirus B19, which causes erythema infectiosum (fifth disease) in children. Because it infects red blood cells as a result of the affinity for the P antigen, parvovirus causes complete cessation of red blood cell production. In most cases, this goes unnoticed, as red blood cells live on average 120 days, and the drop in production does not significantly affect the total number of circulating cells. However, in people with conditions where the cells die early (such as sickle cell disease), parvovirus infection can lead to severe anemia. More frequently, parvovirus B19 is associated with aplastic crisis, which involves only red blood cells (despite the name). Aplastic anemia involves all cell lines. Other viruses that have been linked to the development of aplastic anemia include hepatitis, Epstein Barr, cytomegalovirus, and HIV. In some animals, aplastic anemia may have other causes. For example, in the ferret (Mustela putorius furo), it is caused by estrogen toxicity, because female ferrets are induced ovulators, so mating is required to bring the female out of heat. Intact females, if not mated, will remain in heat, and after some time the high levels of estrogen will cause the bone marrow to stop producing red blood cells.

Патогенез

Долгие годы причина приобретенной апластической анемии оставалась невыясненной. В настоящее время считается, что ответственными являются аутоиммунные процессы. Предполагается, что в большинстве случаев причиной является аутоиммунитет, опосредованный Т-клетками, и разрушение костного мозга, что приводит к дефектному или практически отсутствующему гематопоэзу. Считается, что неустановленные антигены вызывают поликлональную экспансию дисрегулированных CD4+ Т-клеток и избыточную продукцию провоспалительных цитокинов, таких как интерферон γ и фактор некроза опухоли α. Модели костного мозга, полученные ex vivo, демонстрируют расширение дисрегулированных популяций CD8+ Т-клеток. Активированные Т-клетки также индуцируют апоптоз в гематопоэтических стволовых клетках. Апластическая анемия связана с повышенным уровнем клеток Th17 – продуцирующих провоспалительный цитокин IL-17 – и клеток, продуцирующих интерферон γ, в периферической крови и костном мозге. Популяции клеток Th17 также отрицательно коррелируют с популяциями регуляторных Т-клеток, подавляющих аутореактивность к нормальным тканям, включая костный мозг. Глубокое фенотипирование регуляторных Т-клеток выявило две субпопуляции со специфическими фенотипами, профилями экспрессии генов и функциями. Исследования пациентов, ответивших на иммуносупрессивную терапию, обнаружили доминирующие субпопуляции, характеризующиеся более высокой экспрессией HLA-DR2 и HLA-DR15 (средний возраст в двух группах: 34 и 21 год), FOXP3, CD95 и CCR4; более низкой экспрессией CD45RA (средний возраст: 45 лет). Кроме того, клетки, экспрессирующие HLA-DR2, усиливают высвобождение фактора некроза опухоли α, который играет роль в патогенезе заболевания. Гипотеза о роли аберрантных, нарушенных популяций Т-клеток как инициаторов апластической анемии подтверждается данными о том, что иммуносупрессивная терапия, направленная на Т-клетки (например, антитимоцитарный глобулин и циклоспорин), приводит к ответу у до 80% пациентов с тяжелой апластической анемией. Прогениторные клетки CD34+ и лимфоциты в костном мозге сверхэкспрессируют Fas-рецептор, основной элемент апоптотической сигнализации. У пациентов с апластической анемией продемонстрировано значительное увеличение доли апоптотических клеток в костном мозге. Это указывает на то, что цитокин-индуцированный и Fas-опосредованный апоптоз играют роль в недостаточности костного мозга, поскольку уничтожение CD34+ прогениторных клеток приводит к дефициту гематопоэтических стволовых клеток.

For many years, the cause of acquired aplastic anemia was not clear. Now, autoimmune processes are considered to be responsible. The majority of cases are hypothesized to be the result of T cell mediated autoimmunity and destruction of the bone marrow, which leads to defective or nearly absent hematopoiesis. It is suggested that unidentified antigens cause a polyclonal expansion of dysregulated CD4+ T cells and overproduction of pro inflammatory cytokines, such as interferon γ and tumor necrosis factor α. Ex vivo bone marrow models show an expansion of dysregulated CD8+ T cell populations. Activated T cells also induce apoptosis in hematopoietic stem cells. Aplastic anemia is associated with increased levels of Th17 cells—which produce pro inflammatory cytokine IL 17—and interferon γ producing cells in the peripheral blood and bone marrow. Th17 cell populations also negatively correlate with regulatory T cell populations, suppressing auto reactivity to normal tissues, including the bone marrow. Deep phenotyping of regulatory T cells showed two subpopulations with specific phenotypes, gene expression signatures, and functions. Studies in patients who responded to immunosuppressive therapy found dominant subpopulations characterized by higher expression of HLA‐DR2 and HLA‐DR15 (mean age of two groups: 34 and 21 years), FOXP3, CD95, and CCR4; lower expression of CD45RA (mean age: 45 years); In addition, HLA‐DR2 expressing cells augment the release of tumor necrosis factor α, which plays a role in disease pathology. The hypothesis of aberrant, disordered T‐cell populations as the initiators of aplastic anemia is supported by findings that immunosuppressive therapy for T cells (for example, anti thymocyte globulin and ciclosporin) results in a response in up to 80% of severe aplastic anemia patients. CD34+ progenitor cells and lymphocytes in the bone marrow over express the Fas receptor, the main element in apoptotic signaling. A significant increase in the proportion of apoptotic cells in the bone marrow of aplastic anemia patients has been demonstrated. This suggests that cytokine‐induced and Fas‐mediated apoptosis play roles in bone marrow failure because annihilation of CD34+ progenitor cells leads to hematopoietic stem cell deficiency.

Часто обнаруживаемые аутоантитела

Исследование образцов крови и костного мозга, полученных у 18 пациентов с апластической анемией, выявило более 30 потенциальных специфических автоантигенов-кандидатов после серологического скрининга библиотеки ДНК печени плода сыворотками 8 пациентов. Библиотека ДНК печени плода человека (выбранная из-за высокого содержания CD34+ клеток), в отличие от периферической крови или костного мозга, значительно повысила вероятность обнаружения возможных аутоантигенов стволовых клеток. Анализ методом ELISA и Western blot показал, что IgG-антитела к одному из автоантигенов-кандидатов, кинектину, были обнаружены у значительного числа пациентов (39%). В то же время, у 35 здоровых добровольцев антитела не были выявлены. Антитела были обнаружены как у пациентов, получавших переливания крови, так и у пациентов, не получавших переливаний, что указывает на то, что развитие антикинектиновых аутоантител не связано с аллореактивностью, вызванной переливанием крови. Отрицательные сыворотки пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и рассеянный склероз) продемонстрировали специфическую связь антител к кинектину с апластической анемией. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что иммунный ответ на кинектин может играть роль в патофизиологии заболевания. Кинектин – это крупная молекула (1300 аминокислотных остатков), экспрессируемая CD34+ клетками. Несколько пептидов, производных от кинектина, могут быть обработаны и представлены HLA I и способны индуцировать антиген-специфические CD8+ Т-клеточные ответы.

Лечение

Лечение иммуноопосредованной апластической анемии включает подавление иммунной системы, эффект которого достигается ежедневным приемом лекарств или, в более тяжелых случаях, трансплантацией костного мозга – потенциальным методом излечения. Пересаженный костный мозг заменяет нефункционирующие клетки костного мозга новыми клетками от подходящего донора. Мультипотентные стволовые клетки в костном мозге восстанавливают все три ростка кроветворения, обеспечивая пациенту новую иммунную систему, эритроциты и тромбоциты. Однако, помимо риска отторжения трансплантата, существует также риск того, что вновь образованные лейкоциты могут атаковать организм реципиента ("болезнь трансплантата против хозяина"). У молодых пациентов с HLA-совместимым братом или сестрой трансплантация костного мозга может рассматриваться как терапия первой линии. Пациентам, не имеющим HLA-совместимого донора-родственника, обычно в качестве терапии первой линии назначают иммуносупрессию, а трансплантация от HLA-совместимого неродственного донора рассматривается как терапия второй линии. Лечение часто включает курс антитимоцитарного глобулина (АТГ) и несколько месяцев терапии циклоспорином для модуляции иммунной системы. Химиотерапия препаратами, такими как циклофосфамид, также может быть эффективной, но более токсична, чем АТГ. Антителотерапия, такая как АТГ, направлена на Т-клетки, которые предположительно атакуют костный мозг. Кортикостероиды, как правило, неэффективны, хотя их используют для облегчения сывороточной болезни, вызванной АТГ. Обычно эффективность лечения оценивается по результатам биопсии костного мозга через шесть месяцев после начала терапии АТГ. Одно проспективное исследование с использованием циклофосфамида было досрочно прекращено из-за высокой смертности от тяжелых инфекций, вызванных продолжительной нейтропенией.

Последующие действия

Для определения того, находится ли пациент в состоянии ремиссии, требуется регулярное проведение общего анализа крови. У многих пациентов с апластической анемией также обнаруживаются клоны клеток, характерные для пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), редкого заболевания, вызывающего анемию с тромбоцитопенией и/или тромбозом, которое иногда называют АА/ПНГ. В некоторых случаях ПНГ становится доминирующей с течением времени, проявляясь главным образом внутрисосудистым гемолизом. Считается, что сочетание АА и ПНГ может быть способом уклонения костного мозга от разрушения иммунной системой. Людям с перенесенной апластической анемией регулярно проводят тестирование методом проточной цитометрии для контроля за развитием ПНГ.

Прогноз

При нелечении тяжелой апластической анемии риск смерти высок. Современное лечение обеспечивает пятилетнюю выживаемость более 85%, при этом более молодой возраст ассоциируется с более высокой выживаемостью. Показатели выживаемости после трансплантации стволовых клеток варьируются в зависимости от возраста и наличия хорошо подходящего донора. Они выше у пациентов, имеющих доноров – родных братьев и сестер, и ниже – у пациентов, получивших костный мозг от неродственных доноров. В целом, пятилетняя выживаемость среди реципиентов трансплантации костного мозга превышает 75%. Рецидивы встречаются часто. Рецидив после применения АТГ/циклоспорина иногда можно лечить повторным курсом терапии. Кроме того, в 10–15% случаев тяжелой апластической анемии заболевание прогрессирует до миелодиспластического синдрома и лейкемии. Более легкие формы заболевания могут разрешиться самостоятельно. Анемия – это сочетание древнегреческого элемента "an" ("не") и "emia" (неолатинского от греческого (h)aimia, означающего "кровь").