Қан жасушаларының жеткіліксіз өндірілуіне байланысты ауру

Кіріспе

Қанның барлық түріндегі жеткіліксіз қан жасушаларын тудыратын ауру.

Апластикалық анемия (АА) – организмнің жеткілікті мөлшерде қан жасушаларын өндіре алмайтын ауыр гематологиялық жағдай. Апластикалық анемия қатерлі ісіктер мен түрлі қатерлі ісік синдромдарымен байланысты. Қан жасушалары сүйек кемігіндегі дің жасушалары арқылы жасалады. Апластикалық анемия барлық қан жасушаларының – қызыл қан жасушаларының, ақ қан жасушаларының және тромбоциттердің – жетіспеушілігіне себеп болады. Апластикалық анемиядан Мари Кюри, Элеонора Рузвельт, Луана Рейес және Молли Холцшлаг қайтыс болғаны белгілі.

Белгілері мен симптомдары

Анемия шаршауға, терінің сарғаюына, ауыр көкжиегішке және жүрек соғысының жылдамдауына алып келуі мүмкін. Тромбоциттердің төмендеуі қан кету, көкжиегішке және петехиялардың пайда болу қаупімен байланысты, сондай-ақ қанның ұю қабілетіне әсер ететін қанның азаюымен де байланысты. Ақ қан клеткаларының төмендеуі инфекцияларға шалдығу қаупін арттырады. Радиоактивті материалдардан немесе сәуле шығаратын құрылғылардан келетін иондаушы сәулелерге ұшырау да апластикалық анемияның дамуымен байланысты. Радиоактивтілік саласындағы пионерлік жұмысымен танымал Мари Кюри, ұзақ уақыт бойы радиоактивті материалдармен қорғанышсыз жұмыс істегеннен кейін апластикалық анемиядан қайтыс болды; сол кезде иондаушы сәулеленудің зиянды әсерлері белгісіз болған. Апластикалық анемия жіті вирустық гепатитпен ауыратын науқастардың 2%-ға дейін кездеседі. Бір белгілі себебі – аутоиммундық ауру, онда ақ қан жасушалары сүйек кемігіне шабуыл жасайды. Ұзақ мерзімді емес апластикалық анемия парвовирус инфекциясының салдарынан да пайда болуы мүмкін. Адамдарда P антигені (сондай-ақ глобозид деп те аталады), адамның қан тобын анықтайтын көптеген жасушалық рецепторлардың бірі, балаларда эритема инфекциозумын (бесінші ауру) тудыратын парвовирус B19 үшін жасушалық рецептор болып табылады. P антигеніне жақындығы болғандықтан қызыл қан жасушаларын жұқтыратын парвовирус қызыл қан жасушаларының толық өндірісін тоқтатады. Көп жағдайда бұл байқалмайды, себебі қызыл қан жасушаларының өмір сүру мерзімі шамамен 120 күн, ал өндірістің азаюы қан айналымындағы жасушалардың жалпы санына елеулі әсер етпейді. Дегенмен, жасушалар ерте өлтініп бара жатқан жағдайларда (мысалы, серпалы жасуша ауруы) парвовирус инфекциясы ауыр анемияға алып келуі мүмкін. Көбінесе парвовирус B19 апластикалық дағдарыспен байланысты, ол тек қызыл қан жасушаларын қамтиды (аты болғанымен). Апластикалық анемия барлық жасушалық қатарларды қамтиды. Апластикалық анемияның дамуымен байланысты басқа вирустарға гепатит, Эпштейн-Барр вирусы, цитомегаловирусы және ВИЧ жатады. Кейбір жануарларда апластикалық анемияның басқа да себептері болуы мүмкін. Мысалы, тояқтың (Mustela putorius furo) жағдайында, ол эстрогендік уыттанудан туындайды, себебі аналық тояқтар шақырылатын овуляторлар болып табылады, сондықтан аналықты эструстан шығару үшін жұптасу қажет. Жұптаспаған аналықтар эструста қалады, ал кейбір уақыттан кейін эстрогеннің жоғары деңгейі сүйек кемігін қызыл қан жасушаларын өндіруді тоқтатуға мәжбүр етеді.

Anemia may lead to fatigue, pale skin, severe bruising, and a fast heart rate. Low platelets are associated with an increased risk of bleeding, bruising, and petechiae, with lower blood counts that impact the ability of the blood to clot. Low white blood cells increase the risk of infections. Exposure to ionizing radiation from radioactive materials or radiation producing devices is also associated with the development of aplastic anemia. Marie Curie, famous for her pioneering work in the field of radioactivity, died of aplastic anemia after working unprotected with radioactive materials for a long period of time; the damaging effects of ionizing radiation were not then known. Aplastic anemia is present in up to 2% of patients with acute viral hepatitis. One known cause is an autoimmune disorder in which white blood cells attack the bone marrow. Short lived aplastic anemia can also be a result of parvovirus infection. In humans, the P antigen (also known as globoside), one of many cellular receptors that contribute to a person's blood type, is the cellular receptor for parvovirus B19, which causes erythema infectiosum (fifth disease) in children. Because it infects red blood cells as a result of the affinity for the P antigen, parvovirus causes complete cessation of red blood cell production. In most cases, this goes unnoticed, as red blood cells live on average 120 days, and the drop in production does not significantly affect the total number of circulating cells. However, in people with conditions where the cells die early (such as sickle cell disease), parvovirus infection can lead to severe anemia. More frequently, parvovirus B19 is associated with aplastic crisis, which involves only red blood cells (despite the name). Aplastic anemia involves all cell lines. Other viruses that have been linked to the development of aplastic anemia include hepatitis, Epstein Barr, cytomegalovirus, and HIV. In some animals, aplastic anemia may have other causes. For example, in the ferret (Mustela putorius furo), it is caused by estrogen toxicity, because female ferrets are induced ovulators, so mating is required to bring the female out of heat. Intact females, if not mated, will remain in heat, and after some time the high levels of estrogen will cause the bone marrow to stop producing red blood cells.

Патогенез

Көп жылдар бойы апластикалық анемияның себебі белгісіз болды. Қазір автоиммундық процестер жауапты деп есептеледі. Көптеген жағдайларда Т-жасушаларымен қатысты аутоиммунитет және сүйек миының жойылуы, нәтижесінде кемістік немесе толыққанды гематопоэздің болмауы туындайды деп болжанады. Белгісіз антигендер дисрегуляцияланған CD4+ Т-жасушаларының поликлоналық кеңеюіне және интерферон γ және ісік некрозы факторы α сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің артық өндірілуіне себеп болады деп саналады. Экстракорпоральды (ex vivo) сүйек миы модельдері дисрегуляцияланған CD8+ Т-жасушалары популяциясының кеңеюін көрсетеді. Белсенді Т-жасушалары гематопоэтикалық бағаналық жасушаларда апоптозды да тудырады. Апластикалық анемия перифериялық қан мен сүйек миындағы қабынуға қарсы цитокин IL-17 және интерферон γ өндіретін Th17 жасушаларының деңгейінің жоғарылауымен байланысты. Th17 жасушалары популяциясы сонымен қатар реттеуші Т-жасушалары популяциясымен кері корреляцияда болады, бұл сүйек миыны қоса алғанда, қалыпты тіндерге қарсы аутореактивтілікті басады. Реттеуші Т-жасушаларының терең фенотипінде ерекше фенотиптері, гендік экспрессиялық сипаттамалары және функциялары бар екі субпопуляция анықталды. Иммуносупрессивті терапияға жауап берген пациенттердегі зерттеулер HLA-DR2 және HLA-DR15 (екі топтың орташа жасы: 34 және 21 жас), FOXP3, CD95 және CCR4 жоғары экспрессияланған доминантты субпопуляцияларды анықтады; CD45RA төмен экспрессиясы (орташа жасы: 45 жас); Сонымен қатар, HLA-DR2 экспрессиялайтын жасушалар ісік некрозы факторы α-ның шығарылуын күшейтеді, ол ауру патологиясында маңызды рөл атқарады. Апластикалық анемияның бастаушысы ретінде бұзылған Т-жасушалары популяциясы туралы гипотеза, Т-жасушаларына иммуносупрессивті терапия (мысалы, антитимоцит глобулині және циклоспорин) қолдану арқасында ауыр апластикалық анемиясы бар пациенттердің 80%-ға дейін жауап беруімен расталады. CD34+ бағаналық жасушалары және сүйек миындағы лимфоциттер апоптоздық сигналдың негізгі құралы – Fas рецепторын жоғары экспрессиялайды. Апластикалық анемиясы бар пациенттердің сүйек миындағы апоптоздық жасушалардың үлесінің айтарлықтай жоғарылағаны көрсетілді. Бұл цитокинге шақырылған және Fas-арқылы жүзеге асырылатын апоптоздың сүйек миының жеткіліксіздігіне себеп болатындығын көрсетеді, өйткені CD34+ бағаналық жасушаларының жойылуы гематопоэтикалық бағаналық жасушаларының жетіспеушілігіне әкеледі.

For many years, the cause of acquired aplastic anemia was not clear. Now, autoimmune processes are considered to be responsible. The majority of cases are hypothesized to be the result of T cell mediated autoimmunity and destruction of the bone marrow, which leads to defective or nearly absent hematopoiesis. It is suggested that unidentified antigens cause a polyclonal expansion of dysregulated CD4+ T cells and overproduction of pro inflammatory cytokines, such as interferon γ and tumor necrosis factor α. Ex vivo bone marrow models show an expansion of dysregulated CD8+ T cell populations. Activated T cells also induce apoptosis in hematopoietic stem cells. Aplastic anemia is associated with increased levels of Th17 cells—which produce pro inflammatory cytokine IL 17—and interferon γ producing cells in the peripheral blood and bone marrow. Th17 cell populations also negatively correlate with regulatory T cell populations, suppressing auto reactivity to normal tissues, including the bone marrow. Deep phenotyping of regulatory T cells showed two subpopulations with specific phenotypes, gene expression signatures, and functions. Studies in patients who responded to immunosuppressive therapy found dominant subpopulations characterized by higher expression of HLA‐DR2 and HLA‐DR15 (mean age of two groups: 34 and 21 years), FOXP3, CD95, and CCR4; lower expression of CD45RA (mean age: 45 years); In addition, HLA‐DR2 expressing cells augment the release of tumor necrosis factor α, which plays a role in disease pathology. The hypothesis of aberrant, disordered T‐cell populations as the initiators of aplastic anemia is supported by findings that immunosuppressive therapy for T cells (for example, anti thymocyte globulin and ciclosporin) results in a response in up to 80% of severe aplastic anemia patients. CD34+ progenitor cells and lymphocytes in the bone marrow over express the Fas receptor, the main element in apoptotic signaling. A significant increase in the proportion of apoptotic cells in the bone marrow of aplastic anemia patients has been demonstrated. This suggests that cytokine‐induced and Fas‐mediated apoptosis play roles in bone marrow failure because annihilation of CD34+ progenitor cells leads to hematopoietic stem cell deficiency.

Жиі анықталатын аутоантителолар

18 апластикалық анемиямен ауыратын науқастардан алынған қан және сүйек кемігінің үлгілерін зерттеу, 8 науқастың сарысуларымен ұрықтық бауыр кітапханасын серологиялық скринингтен өткізгеннен кейін 30-дан астам потенциалды спецификалық кандидат автоантигендерді анықтады. Адам ұрықтық бауырының cDNA кітапханасы (CD34+ жасушаларының жоғары концентрациясы болғандықтан таңдалды), перифериялық қанмен немесе сүйек кемігімен салыстырғанда, мүмкін түбірлі жасуша автоантигендерін анықтау мүмкіндігін едәуір арттырды. ELISA және Western blot талдаулары көрсеткендей, емделушілердің айтарлық бөлігінде (39%) кандидат автоантигендердің бірі – кинектинге қарсы IgG антиденелік жауап болды. Ал 35 сау еріктіде антиденелер табылған жоқ. Антиденелер трансфузия алған және трансфузия алмаған науқастарда да анықталды, бұл антикинектин аутоантителодаларының пайда болуы трансфузиямен байланысты аллореактивтілікке байланысты емес екенін көрсетеді. Басқа аутоиммундық аурулары бар (жүйелік қызыл жегі, ревматоидты артрит және көптік склероз) науқастардың теріс нәтижелері антикинектин антиденелерінің апластикалық анемиямен ерекше байланысын көрсетті. Бұл нәтижелер кинектинге иммундық жауаптың аурудың патофизиологиясына қатысы болуы мүмкін деген гипотезаны қолдайды. Кинэктин – CD34+ жасушаларымен экспрессияланатын үлкен молекула (1300 аминқышқыл қалдықтары). Көптеген кинектиннен туындаған пептидтер HLA I арқылы өңделіп, ұсынылады және антигенге спецификалық CD8+ T-жасуша жауабын тудыруы мүмкін.

Емдеу

Иммундық медиацияланған апластикалық анемияны емдеу иммундық жүйені басуды қамтиды, бұл күнделікті дәрілермен немесе ауыр жағдайларда сүйек миын трансплантациялау арқылы жүзеге асырылады, бұл емделу мүмкіндігі. Трансплантацияланған сүйек миы жарақаттанған сүйек миы жасушаларын үйлесімді донордан алынған жаңа жасушалармен алмастырады. Сүйек миындағы көп потенциалды дің жасушалары қанның үш түрін – ақ қан жасушаларын, қызыл қан жасушаларын және тромбоциттерді – қайта жаңартады, науқасқа жаңа иммундық жүйе сыйлайды. Алайда, трансплантаттың қабылдамауы қаупінен басқа, жаңа пайда болған ақ қан жасушалары организмнің қалған бөлігіне шабуылдауы ("трансплантатқа қарсы иесі ауруы") қаупі де бар. HLA үйлесімді туыс доноры бар жас науқастарда сүйек миын трансплантациясы бірінші кезектегі ем ретінде қарастырылуы мүмкін. Үйлесімді туыс доноры жоқ науқастар көбінесе бірінші кезектегі ем ретінде иммуносупрессияны қолданады, ал үйлесімсіз донордан жасалған трансплантациялар екінші кезектегі ем ретінде қарастырылады. Емдеу көбінесе антитимоциттік глобулин (АТГ) курсын және иммундық жүйені реттеу үшін циклоспоринмен бірнеше айлық емдеуді қамтиды. Циклофосфамид сияқты препараттармен химиотерапия да тиімді болуы мүмкін, бірақ АТГ-ға қарағанда одан да зиянды. АТГ сияқты антидене терапиясы сүйек миына шабуылдайтын Т-жасушаларын таңдап жояды. Кортикостероидтер көбінесе тиімсіз, бірақ олар АТГ салдарынан туындаған сарысу ауруын жеңілдету үшін қолданылады. Әдетте, емдеудің табыстылығы АТГ-мен алғашқы емдеуден кейін алты айдан соң сүйек миының биопсиясы арқылы бағаланады. Циклофосфамидті қолдану бойынша жүргізілген бір перспективалық зерттеу ұзаққа созылған нейтропения салдарынан туындаған ауыр инфекциялардан өлім-жітімнің жоғары деңгейіне байланысты ертерек тоқтатылды.

Қадағалау

Пациенттің әлі де ремиссияда екенін анықтау үшін толық қан анализі тұрақты түрде қажет. Апластикалық анемиясы бар көптеген науқастарда түнгі пароксизмалық гемоглобинурияға (PNH) тән жасуша клондары табылады – бұл тромбоцитопения және/немесе тромбозбен қатар анемияны тудыратын сирек кездесетін ауру, кейде АА/ПНХ деп аталады. Көбінесе ПНХ уақыт өте келе үстемдік танытады, оның басты белгісі – қантамыр ішіндегі гемолиз. АА мен ПНХ арасындағы байланыс иммундық жүйенің бұзылуына қарсы сүйек миының қорғаныш механизмі болуы мүмкін деп есептеледі. Бұрын апластикалық анемиясы болған адамдарда ПНХ дамуын қадағалау үшін ағымдық цитометриялық зерттеулер жүзеге асырылады.

Болжам

Емделмеген ауыр апластикалық анемия өлім қаупі жоғары. Қазіргі заманғы емдеу бес жылдық өмір сүру көрсеткішін 85%-дан асырады, ал жасы кішірек болған сайын өмір сүру көрсеткіші жоғарылайды. Көмекші жасушаларды трансплантациялаудың өмір сүру деңгейі жасқа және жақсы сәйкес донордың болуына байланысты өзгереді. Доноры туысқан болған науқастар үшін жағдай жақсы, ал белгісіз донордан трансплантация жасалған науқастар үшін нашар. Жалпы алғанда, қан бағашасын трансплантациялағандардың бес жылдық өмір сүру деңгейі 75%-дан жоғары. Рецидивтер жиі кездеседі. АТГ/циклоспорин қолданғаннан кейінгі рецидивтерді кейде емдеу курсын қайталау арқылы барынша жақсартуға болады. Сонымен қатар, ауыр апластикалық анемияның 10–15% жағдайы миелодиспластикалық синдромға және лейкемияға айналады. Жеңіл түрдегі ауру өздігінен жазылуы мүмкін. Анемия – ежелгі грек тіліндегі "an" ("жоқ") және "emia" (грекше (h)aimia сөзінен алынған неолатын сөзі, "қан" деген мағынаны білдіреді) элементтерінің қосылуынан пайда болған.