Вирус Эпштейна-Барр: характеристики, заболевания и исследования

Введение

Вирус семейства герпеса

Вирус Эпштейна-Барра (EBV), официально называемый человеческим гаммагерпесвирусом 4, является одним из девяти известных типов человеческих герпесвирусов в семействе герпеса и одним из наиболее распространенных вирусов у людей. EBV – это вирус с двухцепочечной ДНК. Вирус Эпштейна-Барра (EBV) является первым идентифицированным онкогенным вирусом, который устанавливает персистирующую инфекцию у людей. EBV вызывает инфекционный мононуклеоз и тесно связан со многими злокачественными заболеваниями. Различные варианты вакцин подвергались тестированию на животных или людях. Однако ни одна из них не смогла предотвратить инфицирование EBV, и на сегодняшний день ни одна вакцина не была одобрена. Вирус вызывает инфекционный мононуклеоз ("моно" или "железистая лихорадка"). Он также ассоциирован с различными незлокачественными, предраковыми и злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, связанными с вирусом Эпштейна-Барра, такими как лимфома Беркитта, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и лимфома Ходжкина; нелимфоидными злокачественными новообразованиями, такими как рак желудка и назофарингеальная карцинома; и состояниями, связанными с вирусом иммунодефицита человека, такими как волосатая лейкоплакия и лимфомы центральной нервной системы. Вирус также ассоциирован с детскими расстройствами – синдромом Алисы в Стране чудес и острой мозжечковой атаксией, а также, по некоторым данным, с повышенным риском развития определенных аутоиммунных заболеваний, особенно дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита и синдрома Шегрена. Приблизительно 200 000 случаев рака во всем мире ежегодно, предположительно, связаны с EBV. В 2022 году крупное исследование (население 10 миллионов человек в течение 20 лет) показало, что EBV является ведущей причиной рассеянного склероза, при этом недавняя инфекция EBV вызывает 32-кратное увеличение риска развития рассеянного склероза. Инфицирование EBV происходит при пероральном переносе слюны и генитальных выделений. Большинство людей инфицируются EBV и приобретают адаптивный иммунитет. В Соединенных Штатах примерно у половины всех пятилетних детей и около 90% взрослых имеются признаки предшествующей инфекции. Младенцы становятся восприимчивыми к EBV, как только исчезает защита материнскими антителами. У многих детей, инфицированных EBV, симптомы отсутствуют или не отличаются от других легких, кратковременных заболеваний детства. Когда инфекция возникает в подростковом или молодом возрасте, она вызывает инфекционный мононуклеоз в 35-50% случаев. EBV инфицирует B-клетки иммунной системы и эпителиальные клетки. После того, как первоначальная литическая инфекция EBV берется под контроль, EBV сохраняется в латентном состоянии в B-клетках памяти организма на протяжении всей жизни. В июле 2020 года группа исследователей сообщила о первой полной атомной модели нуклеокапсида вируса. Эта "первая полная атомная модель [включает] икосаэдрическую капсиду, комплекс тегумента, связанный с капсидом (CATC), и двенадцатеричный портал – аппарат транслокации вирусного генома".

The Epstein–Barr virus (EBV), formally called Human gammaherpesvirus 4, is one of the nine known human herpesvirus types in the herpes family, and is one of the most common viruses in humans. EBV is a double stranded DNA virus. Epstein–Barr virus (EBV) is the first identified oncogenic virus, which establishes permanent infection in humans. EBV causes infectious mononucleosis and is also tightly linked to many malignant diseases. Various vaccine formulations underwent testing in different animals or in humans. However, none of them were able to prevent EBV infection and no vaccine has been approved to date. The virus causes infectious mononucleosis ("mono" or "glandular fever"). It is also associated with various non malignant, premalignant, and malignant Epstein–Barr virus associated lymphoproliferative diseases such as Burkitt lymphoma, hemophagocytic lymphohistiocytosis, and Hodgkin's lymphoma; non lymphoid malignancies such as gastric cancer and nasopharyngeal carcinoma; and conditions associated with human immunodeficiency virus such as hairy leukoplakia and central nervous system lymphomas. The virus is also associated with the childhood disorders of Alice in Wonderland syndrome and acute cerebellar ataxia and, by some evidence, higher risks of developing certain autoimmune diseases, especially dermatomyositis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and Sjögren's syndrome. About 200,000 cancer cases globally per year are thought to be attributable to EBV. In 2022, a large study (population of 10 million over 20 years) suggested EBV as the leading cause of multiple sclerosis, with a recent EBV infection causing a 32 fold increase in the risk of developing multiple sclerosis. Infection with EBV occurs by the oral transfer of saliva and genital secretions. Most people become infected with EBV and gain adaptive immunity. In the United States, about half of all five year old children and about 90% of adults have evidence of previous infection. Infants become susceptible to EBV as soon as maternal antibody protection disappears. Many children who become infected with EBV display no symptoms or the symptoms are indistinguishable from the other mild, brief illnesses of childhood. When infection occurs during adolescence or young adulthood, it causes infectious mononucleosis 35 to 50% of the time. EBV infects B cells of the immune system and epithelial cells. Once EBV's initial lytic infection is brought under control, EBV latency persists in the individual's memory B cells for the rest of their life. In July 2020, a team of researchers reported the first complete atomic model of the nucleocapsid of the virus. This "first complete atomic model [includes] the icosahedral capsid, the capsid associated tegument complex (CATC) and the dodecameric portal—the viral genome translocation apparatus."

Тропизм

Термин "вирусный тропизм" относится к типам клеток, которые инфицирует вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). ВЭБ может инфицировать различные типы клеток, включая В-клетки и эпителиальные клетки. Трехкомпонентные вирусные гликопротеиновые комплексы gHgL gp42 опосредуют слияние с мембраной В-клеток, в то время как двухкомпонентные комплексы gHgL опосредуют слияние с мембраной эпителиальных клеток. ВЭБ, продуцируемый в В-клетках, содержит небольшое количество комплексов gHgLgp42, поскольку эти трехкомпонентные комплексы взаимодействуют с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II (HLA класса II), присутствующими в В-клетках в эндоплазматическом ретикулуме, и подвергаются деградации. Напротив, ВЭБ из эпителиальных клеток богат трехкомпонентными комплексами, поскольку эти клетки обычно не содержат молекулы HLA класса II. В результате, ВЭБ, полученный из В-клеток, более инфекционен для эпителиальных клеток, а ВЭБ, полученный из эпителиальных клеток, более инфекционен для В-клеток. Вирусы, лишенные компонента gp42, способны связываться с человеческими В-клетками, но не способны их инфицировать.

Реактивация

Латентный ВЭБ в В-клетках может быть реактивирован для перехода к литической репликации. Известно, что это происходит in vivo, но точные механизмы, вызывающие реактивацию, остаются неизвестными. In vitro латентный ВЭБ в В-клетках может быть реактивирован стимуляцией В-клеточного рецептора, поэтому вероятно, что реактивация in vivo происходит после того, как латентно инфицированные В-клетки реагируют на не связанные с ВЭБ инфекции. EBNA 2, EBNA 3C и LMP 1 необходимы для трансформации, в то время как EBNA LP и EBER не являются таковыми. Считается, что после естественного инфицирования EBV вирус реализует некоторые или все свои программы экспрессии генов для установления персистирующей инфекции. Учитывая первоначальное отсутствие иммунитета у хозяина, литический цикл производит большое количество вирионов для инфицирования других (предположительно) В-лимфоцитов в организме. Латентные программы перепрограммируют и подавляют инфицированные В-лимфоциты, стимулируя их пролиферацию и перемещая инфицированные клетки в места, где вирус предположительно персистирует. В конечном итоге, с развитием иммунитета у хозяина, вирус сохраняется, отключая большинство (или, возможно, все) своих генов и лишь изредка реактивируясь для производства вирусного потомства. В конечном счете устанавливается баланс между эпизодической реактивацией вируса и иммунным контролем, который удаляет клетки, активирующие экспрессию вирусных генов. Воздействие EBV на эпигенетику организма человека может изменять геном клетки, приводя к онкогенным фенотипам. Костный мозг может являться местом персистенции ВЭБ. У EBV-положительных пациентов, которым была проведена трансплантация костного мозга от EBV-отрицательного донора, после трансплантации обнаруживается EBV-отрицательный статус.

Латентные антигены

Все ядерные белки EBV производятся в результате альтернативного сплайсинга транскрипта, инициируемого промоторами Cp или Wp в левом конце генома (в принятой номенклатуре). Гены расположены в геноме в следующем порядке: EBNA LP/EBNA 2/EBNA 3A/EBNA 3B/EBNA 3C/EBNA 1. Инициаторный кодон кодирующей области EBNA LP формируется в результате альтернативного сплайсинга транскрипта ядерного белка. В отсутствие этого инициаторного кодона экспрессия EBNA 2/EBNA 3A/EBNA 3B/EBNA 3C/EBNA 1 будет зависеть от того, какой из этих генов подвергнется альтернативному сплайсингу в данный транскрипт.

Белок/гены

Белок/ген/антиген Описание стадии EBNA 1 латентный+литический Белок EBNA 1 связывается с точкой начала репликации (oriP) в вирусном геноме и опосредует репликацию и разделение эпизомы во время деления клетки-хозяина. Это единственный вирусный белок, экспрессируемый при латентности группы I. EBNA 2 латентный+литический EBNA 2 является основным вирусным трансактиватором. EBNA 3 латентный+литический Эти гены также связывают белок RBP Jκ клетки-хозяина. LMP 1 латентный LMP 1 – трансмембранный белок с шестью доменами, также необходимый для вирус-индуцированной трансформации роста. LMP 2 латентный LMP 2A/LMP 2B – трансмембранные белки, блокирующие передачу сигналов тирозинкиназы. EBER латентный EBER 1/EBER 2 – небольшие ядерные РНК, связывающиеся с определенными нуклеопротеиновыми частицами, что обеспечивает связывание с PKR (dsРНК-зависимой серин/треонин-протеинкиназой), тем самым ингибируя ее функцию. EBER являются наиболее распространенными продуктами EBV, транскрибируемыми в инфицированных EBV клетках. Они часто используются в качестве мишеней для обнаружения EBV в гистологических тканях. ER-частицы также индуцируют продукцию IL-10, который усиливает рост и ингибирует цитотоксические Т-клетки. v snoRNA1 латентный Вирус Эпштейна-Барр snoRNA1 – это snoRNA типа box CD, генерируемая вирусом во время латентности. V snoRNA1 может действовать как предшественник miRNA, который подвергается процессингу с образованием РНК-фрагментов размером 24 нуклеотида, нацеленных на 3'-UTR мРНК вирусной ДНК-полимеразы. miRNA латентные МикроРНК EBV кодируются двумя транскриптами: один набор – в гене BART, другой – вблизи кластера BHRF1. Три pri-miRNA BHRF1 (генерирующие четыре miRNA) экспрессируются при латентности типа III, в то время как большой кластер miRNA BART (до 20 miRNA) высоко экспрессируется при латентности типа II и умеренно – при латентности типов I и II. Предыдущая ссылка также содержит информацию об известных функциях этих miRNA. EBV EA литический ранний антиген EBV MA литический мембранный антиген EBV VCA литический вирусный капсидный антиген EBV AN литическая щелочная нуклеаза

История

Вирус Эпштейна-Барр был назван в честь М. А. Эпштейна и Ивонн Барр, которые обнаружили вирус совместно с Бертом Ачонгом. В 1961 году Эпштейн, патолог и эксперт в области электронной микроскопии, посетил лекцию Д. П. Буркитта, хирурга, практикующего в Уганде, на тему «Наиболее распространенный детский рак в тропической Африке — до сих пор не распознанный синдром», в которой Буркитт описал «эндемический вариант» (детскую форму) заболевания, которое впоследствии было названо его именем. В 1963 году из Уганды в больницу Миддлсекс был отправлен образец для культивирования. В культивируемых клетках были идентифицированы вирусные частицы, и результаты были опубликованы в журнале The Lancet в 1964 году Эпштейном, Ачонгом и Барр. В 1968 году они обнаружили, что EBV способен непосредственно индуцировать бессмертие В-клеток после инфицирования, имитируя некоторые формы заболеваний, связанных с EBV, и подтвердили связь между вирусом и инфекционным мононуклеозом.

Исследования

Вирус Эпштейна-Барр – относительно сложный вирус, и его особенности пока не изучены полностью. Лаборатории по всему миру продолжают изучать вирус и разрабатывать новые методы лечения вызываемых им заболеваний. Один из распространенных способов изучения вируса Эпштейна-Барр in vitro – использование бактериальных искусственных хромосом. Вирус Эпштейна-Барр может поддерживаться и подвергаться манипуляциям в лаборатории в состоянии непрерывной латентности (свойство, общее с герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши, еще одним из восьми человеческих герпесвирусов). Хотя предполагается, что многие вирусы обладают этим свойством при инфицировании своих естественных хозяев, не существует удобной системы для изучения этой фазы вирусного жизненного цикла. Геномные исследования вируса Эпштейна-Барр позволили изучить литическую реактивацию и регуляцию латентной вирусной эпизомы. Несмотря на активные исследования, вакцина против вируса Эпштейна-Барр пока недоступна. Разработка эффективной вакцины могла бы предотвратить до 200 000 случаев рака во всем мире ежегодно. Подобно другим человеческим герпесвирусам, вирус Эпштейна-Барр потенциально может быть элиминирован с помощью курса препарата валацикловира, однако необходимы дальнейшие исследования для определения, достижима ли элиминация на самом деле. Противовирусные препараты действуют, ингибируя репликацию вирусной ДНК, но существует мало доказательств их эффективности против вируса Эпштейна-Барр. Более того, они дороги, могут вызывать устойчивость к противовирусным препаратам и (в 1–10% случаев) – неприятные побочные эффекты.