Аштыққа тосқауыл жасайтын гормон: Лептин

Кіріспе

Аштықты тежейтін гормон. Лептин (грекше λεπτός leptos, "жіңішке" немесе "жеңіл" немесе "кішкентай") – сонымен қатар семіздік ақуызы, негізінен адипоциттер (майлы тіндердің жасушалары) өндіретін ақуыз гормоны. Оның басты қызметі – ұзақ мерзімді энергия тепе-теңдігін реттеу. Энергия күйінің маңызды көрсеткіштерінің бірі ретінде лептин деңгейі аштыққа, тоқтыққа және энергия қорын сақтауға бағытталған мінез-құлыққа (мысалы, тамақтану, жем іздеу) әсер етеді. Айналымдағы лептин мөлшері энергия қорының мөлшерімен, негізінен майлы тіндерде сақталған триглицеридтермен байланысты. Ми жоғары лептин деңгейін энергия қорының жоғары екендігі деп түсіндіреді, ал төмен лептин деңгейі энергия қорының төмен екенін көрсетеді, осы арқылы организм метаболизм, эндокриндік, нейробиохимиялық және мінез-құлық өзгерістері арқылы аштыққа бейімделеді. Лептин ЛЕП генімен кодталады. Лептин рецепторлары мидың және перифериялық жасушалардың әртүрлі түрлерінде кездеседі. Оларға қас және вентромедиал ядролардағы жасуша рецепторлары, сондай-ақ гипоталамустың басқа бөліктері мен вентральды тегментальды аймақтың дофаминергиялық нейрондары жатады, бұл тамақтану процесіне ықпал етеді. Лептиннің негізгі функциясы май қоймаларын реттеу болғанымен, ол басқа физиологиялық процестерде де рөл атқарады, бұл оның май жасушаларынан басқа синтезделген көптеген орындарынан және гипоталамус жасушаларынан өзге көптеген жасуша түрлеріндегі лептин рецепторларынан көрінеді. Осы қосымша функциялардың көп бөлігі әлі толық анықталған жоқ. Семіздік кезінде лептинге сезімталдық төмендейді (2 типті диабетте инсулинге қарсылық сияқты), нәтижесінде энергия қоры жоғары және лептин деңгейі жоғары болса да, тоқтық сезімі туындамайды.

Әсерлер

"Энергия жұмсалымын қамтамасыз ететін" гормон – лептин көбінесе майлы жасушалармен синтезделеді, сондықтан ол майлы жасушаға тән гормон деп аталады. Оның әсерлеріне қатысты, "орталық", "тікелей" және "негізгі" сипаттағы қысқа сөздер бір-бірімен алмастырылмайды. Лептин гормонына қатысты, "орталық" пен "перифериялық" терминдері мидың гипоталамус бөлігі мен лептиннің гипоталамус емес әсер ететін орнына қатысты қолданылады; "тікелей" және "жанама" лептиннің әсер ету механизмінде делдал бар ма, жоқ па, соған байланысты айырылады; ал "негізгі" және "екіншілік" лептиннің нақты функциясын сипаттау үшін қолданылады. Әсер ету орны. Майлы жасушаға тән лептин гормонының әсер ету орны – мидың гипоталамус бөлігі, ол орталық нерв жүйесінің құрамына кіреді. Лептиннің гипоталамусқа жатпайтын нысаналары "перифериялық нысаналар" деп аталады. Физиологиялық жағдайларға және түрлер арасындағы айырмашылықтарға байланысты, орталық және перифериялық лептиннің өзара әрекеттесуінің салыстырмалы маңыздылығы өзгереді. Бұл цитокин рецепторларының ерекше класы. Бұдан әрі, лептин басқа гормондармен және энергияны реттеушілермен өзара әрекеттеседі, соның ішінде инсулин, глюкагон, инсулинге ұқсас өсу факторы, өсу гормоны, глюкокортикоидтар, цитокиндер және метаболиттердің әсерін жанама түрде реттейді. Гиппокамптағы лептин рецепторларының белгі беруі оқу және есте сақтау қабілетін жақсартады. Сондай-ақ, депрессия мен Альцгеймер ауруымен байланысты. Альцгеймер ауруының трансгендік егеуқұйрықтарындағы зерттеулер, лептиннің созылмалы түрде енгізілуі ми патологиясын жақсартатынын және б-амилоид пен гиперфосфорилделген тау-белоктарының деңгейін төмендету арқылы танымдық қабілетті жақсартатынын көрсетті, бұл Альцгеймер ауруының екі негізгі белгісі. Жалпы алғанда, лептин миға хориоидтық плекс арқылы өтеді деп есептеледі, онда лептин рецепторының белгілі бір түрі көлік механизмі ретінде әрекет ете алады. Мелатонин деңгейінің жоғарылауы лептин деңгейінің төмендеуіне әкеледі, бірақ мелатонин инсулиннің қатысуымен лептин деңгейін де арттырады, сондықтан ұйқы кезінде аштық сезімі азаяды. Ұйқының толық еместігі де лептин деңгейінің төмендеуімен байланысты. 1-типті диабеті бар егеуқұйрықтарға лептинмен немесе лептинмен және инсулинмен бірге емдегенде, инсулинмен емделгенге қарағанда метаболизм профилі жақсарды: қандағы қант деңгейінің өзгеруі азайды, холестерин деңгейі төмендеді және дене майының мөлшері азайды.

Predominantly, the "energy expenditure hormone" leptin is made by adipose cells, and is thus labeled fat cell specific. In the context of its effects, the short describing words central, direct and primary are not used interchangeably. In regard to the hormone leptin, central vs peripheral refers to the hypothalamic portion of the brain vs non hypothalamic location of action of leptin; direct vs indirect refers to whether there is no intermediary, or there is an intermediary in the mode of action of leptin; and primary vs secondary is an arbitrary description of a particular function of leptin. Location of action The central location of action (effect) of the fat cell specific hormone leptin is the hypothalamus, a part of the brain, which is a part of the central nervous system. Non hypothalamic targets of leptin are referred to as peripheral targets. There is a different relative importance of central and peripheral leptin interactions under different physiologic states, and variations between species. a special class of cytokine receptors. Further, leptin interacts with other hormones and energy regulators, indirectly mediating the effects of: insulin, glucagon, insulin like growth factor, growth hormone, glucocorticoids, cytokines, and metabolites. Leptin receptor signaling in the hippocampus enhances learning and memory. depression, and Alzheimer's Disease. Studies in transgenic mouse models of Alzheimer's disease have shown that chronic administration of leptin can ameliorate brain pathology and improve cognitive performance, by reducing b amyloid and hyperphosphorylated Tau, two hallmarks of Alzheimer's pathology. Generally, leptin is thought to enter the brain at the choroid plexus, where the intense expression of a form of leptin receptor molecule could act as a transport mechanism. Increased levels of melatonin causes a downregulation of leptin, however, melatonin also appears to increase leptin levels in the presence of insulin, therefore causing a decrease in appetite during sleeping. Partial sleep deprivation has also been associated with decreased leptin levels. Mice with type 1 diabetes treated with leptin or leptin plus insulin, compared to insulin alone had better metabolic profiles: blood sugar did not fluctuate so much; cholesterol levels decreased; less body fat formed.

Қан айналым жүйесі

Лептин/лептин рецепторларының Т-жасушаларының белсенділігін және туа біткен иммундық жүйені реттеудегі рөлі егешқұйрықтармен (тышқандармен) жүргізілген тәжірибелерде көрсетілді. Ол атеросклерозға иммундық жауапты реттейді, онда семіздік – қаупін арттыратын, ал физикалық жаттығулар – әсерін азайтатын факторлар болып табылады. Сыртқы лептин қан тамырлары эндотелийлік өсу факторының деңгейін арттыру арқылы ангиогенезді күшейтеді. Инфузия немесе аденовирустық гендік трансфер арқылы туындаған гиперлептинемия егешқұйрықтарда (тышқандарда) қан қысымын төмендетеді. Жалғыз жол ядросына (НТС) лептиннің микроинъекциялары симпатоэкцитациялық жауаптарды тудырады және хеморефлекстің қозуына жауап ретінде жүрек-қан тамырларының реакциясын күшейтеді.

Ұрықтың өкпесі

Ұрықтың өкпесінде лептин альвеолалық интерстициалдық фибробластарында ("липофибробластарында") PTHrP-ның әсерінен, дамитын альвеолалық эпителий (эндодерма) тарапынан орташа кернеу кезінде өндіріледі. Мезенхимадан шыққан лептин өз кезегінде эпителийге кері әсер етеді, II типті пневмоциттердегі лептин рецепторы арқылы серфактант экспрессиясын күшейтеді, ал бұл осы пневмоциттердің басты функцияларының бірі болып табылады.

Овуляциялық цикл

Тышқандарда және адамдарда, аздап болса да, еркек және әйел өнімділігі үшін лептин қажет. Әйелдердің овуляциялық циклдері энергия балансына (әйел салмақ жоғалтса немесе қосса, оған байланысты оң немесе теріс) және энергия ағынына (қанша энергия тұтынылады және жұмсалады) энергия жағдайынан (май деңгейінен) гөрі әлдеқайда көп байланысты. Энергия балансы өте теріс болғанда (әйел ашаршылықта екенін білдіреді) немесе энергия ағыны өте жоғары болғанда (әйел экстремалды деңгейде жаттығулар жасаса, бірақ әлі де жеткілікті калория алады), жұмыртқалық цикл тоқтайды және әйелдерде менструация тоқтатылады. Тек әйелдің денесіндегі май пайызы өте төмен болған жағдайда ғана энергия жағдайы менструацияға әсер етеді. Идеалды шектен тыс лептин деңгейі, ішкі ұрықтандыру кезінде жұмыртқа сапасына және нәтижесіне кері әсер етуі мүмкін. Лептин гипоталамустан гонадотропин босатушы гормонды ынталандыру арқылы көбею процесіне қатысады.

Жүктілік

Плацента лептинді өндіреді. Жүктілік кезінде лептин деңгейі көтеріліп, босанғаннан кейін төмендейді. Лептин ұрық қабығында және жатыр тінінде де өрнектеледі. Жатыр жиырылуы лептиндік тежеледі. Лептин жүктілік кезіндегі ауыр жүрек айну (гиперемезис гравидарум), поликистоздық жұмыртқалар синдромында және гипоталамустық лептин егешқұйрықтың сүйектерінің өсуіне қатысады.

Сүтпені сүту

Адамның ана сүтінде иммунореактивті лептин табылды, сондай-ақ ана сүтіндегі лептин емізуші жануарлардың қанында да анықталды.

Жасөспірімдік кезең

Лептин және киссептин жасөспірімдік шақтың басталуын реттейді. Семіз әйелдерде көбінесе байқалатын лептиннің жоғары деңгейі нейроэндокриндік тізбектеп әрекетті тудырып, ерте менархеге себеп болуы мүмкін. Бұл, әрі қарай, бойдың қысқаруына алып келуі мүмкін, себебі эстроген секрециясы менархе кезінде басталады және эпифиздердің ерте жабылуын шақырады.

Сүйек

2000 жылы лептиннің сүйек массасын реттеудегі рөлі анықталды. Лептин мидан тікелей сигнал беру арқылы сүйек метаболизміне әсер етуі мүмкін. Лептин жоғары сүйекті азайтады, бірақ қабыршақты сүйекті арттырады. Бұл "қабыршақты-жоғары сүйек дихотомиясы" сүйектің көлемін ұлғайту механизмін көрсетуі мүмкін, осылайша сүйектің денге салмақтың артуына төтеп беруге қабілеттілігі артады. Сүйек метаболизмін орталық симпатикалық жүйе реттей алады, себебі симпатикалық жолдар сүйек тінін иннервациялайды. Сүйекте мидың көптеген сигнал молекулалары (нейропептидтер мен нейротрансмиттерлер) табылды, оның ішінде адреналин, норадреналин, серотонин, кальцитонинмен байланысты пептид, вазоактивті ішек пептиді және нейропептид Y. Лептин гипоталамустағы рецепторларымен байланысады, онда ол симпатикалық жүйке жүйесі арқылы сүйек метаболизмін реттейді. Лептин энергия мөлшері мен IGF I жолы арасындағы тепе-теңдік арқылы сүйек метаболизміне тікелей әсер етуі де мүмкін. Лептин сүйек қалыптасу ауруларын, мысалы, сынулардың жазылуының бұзылуын емдеу үшін қолданылуы мүмкін.

Иммундық жүйе

Лептин деңгейіне тікелей әсер ететін факторлар, сонымен қатар, басқа да қабыну көрсеткіштеріне әсер ететін факторлар, мысалы, тестостерон, ұйқы, эмоционалды стресс, калориялық шектеу және дене майының деңгейі. Лептиннің қабыну жауабын реттеуде қатысқаны жақсы белгілі, бірақ лептиннің қабыну маркері ретіндегі рөлі май тінінен шыққан қабыну цитокиндеріне нақты жауап беру болып саналады. Құрылымы және функциясы тұрғысынан лептин IL-6-ға ұқсас және цитокин суперотбасының мүшесі болып табылады. Айналымдағы лептин HPA осіне әсер етеді, бұл лептиннің стресс жауабындағы рөлін көрсетеді. Лептиннің жоғары концентрациясы ер және әйел адамдарда ақ қан клеткаларының санының артуымен байланысты. Созылмалы қабынуда байқалатындай, созылмалы жоғары лептин деңгейі семіздік, шектен тыс тамақтану және қабынумен байланысты аурулармен, соның ішінде гипертония, метаболикалық синдром және жүрек-қантамыр ауруларымен байланысты. Лептин дене майының массасымен, жеке май клеткаларының мөлшерімен және шектен тыс тамақтанумен байланысты болғанымен, жаттығуларға әсер етпейді (салыстыру үшін, IL-6 бұлшықет жирылуына жауап ретінде бөлінеді). Осылайша, лептин май тінінен туындаған қабынуға ерекше жауап береді деп болжанады. Лептин – проангиогендік, қабынуды күшейтетін және митогендік фактор, оның әсері IL-1 цитокиндері отбасымен ісік кезіндегі өзара әрекеттесу арқылы күшейтіледі. COVID-19 пневмониясымен ауырған науқастарда да жоғары лептин деңгейі анықталды. Осыған байланысты, лептин деңгейінің жоғарылауы (калориялық қабылдауға жауап ретінде) шектен тыс тамақтанудың тудырған жасушалық стрестің алдын алу үшін жедел қабынуға қарсы жауап механизмі ретінде жұмыс істейді. Жоғары калориялық қабылдау май клеткаларының калориялық қабылдаумен бірге үлкейіп немесе көбейіп өсу қабілетін басып тастағанда, туындаған стресс жауабы жасушалық деңгейде қабынуға және ішкі органдарда, артерияларда және/немесе бұлшықеттерде майдың қалыптан тыс жиналуына, яғни денсаулыққа зиянды май жиналуына әкеледі. Калориялық жүктемеге жауап ретінде инсулиннің артуы лептиннің дозаға тәуелді жоғарылауын тудырады, бұл әсер жоғары кортизол деңгейімен күшейтіледі. (Бұл инсулин-лептин арақатынасы инсулиннің IL-6 генінің экспрессиясын және преадипоциттерден секрециялануын уақыт және дозаға тәуелді түрде арттыру әсерімен ұқсас.) Сонымен қатар, аципимокс липолизді тежеу үшін қолданылғанда, сонымен қатар гипокалориялық диета мен салмақ жоғалтуға қарамастан, плазмадағы лептин концентрациясы біртіндеп артады. Мұндай нәтижелер май клеткаларының сақтау сыйымдылығынан артық калориялық жүктемелер стресс жауабын тудырады, бұл лептиннің артуына әкеледі, содан кейін ол май тінінен туындаған қабынудың жоғары деңгейіне жетуіне жол бермеу үшін тамақ қабылдауды тоқтатуға сигнал береді. Бұл жауап майдың қалыптан тыс жиналуынан қорғауы мүмкін, және соның салдарынан семіз адамдардағы созылмалы жоғары лептин деңгейі мен майдың қалыптан тыс жиналуы арасындағы байланысты түсіндіруге болады. Адам лептині – 167 аминқышқылынан тұратын 16 кДа ақуыз.

Factors that acutely affect leptin levels are also factors that influence other markers of inflammation, e. g., testosterone, sleep, emotional stress, caloric restriction, and body fat levels. While it is well established that leptin is involved in the regulation of the inflammatory response, it has been further theorized that leptin's role as an inflammatory marker is to respond specifically to adipose derived inflammatory cytokines. In terms of both structure and function, leptin resembles IL 6 and is a member of the cytokine superfamily. Circulating leptin seems to affect the HPA axis, suggesting a role for leptin in stress response. Elevated leptin concentrations are associated with elevated white blood cell counts in both men and women. Similar to what is observed in chronic inflammation, chronically elevated leptin levels are associated with obesity, overeating, and inflammation related diseases, including hypertension, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. While leptin is associated with body fat mass, the size of individual fat cells, and overeating, it is not affected by exercise (for comparison, IL 6 is released in response to muscular contractions). Thus, it is speculated that leptin responds specifically to adipose derived inflammation. Leptin is a pro angiogenic, pro inflammatory and mitogenic factor, the actions of which are reinforced through crosstalk with IL 1 family cytokines in cancer. High leptin levels have been also demonstrated in patients with COVID 19 pneumonia. Taken as such, increases in leptin levels (in response to caloric intake) function as an acute pro inflammatory response mechanism to prevent excessive cellular stress induced by overeating. When high caloric intake overtaxes the ability of fat cells to grow larger or increase in number in step with caloric intake, the ensuing stress response leads to inflammation at the cellular level and ectopic fat storage, i. e., the unhealthy storage of body fat within internal organs, arteries, and/or muscle. The insulin increase in response to the caloric load provokes a dose dependent rise in leptin, an effect potentiated by high cortisol levels. (This insulin leptin relationship is notably similar to insulin's effect on the increase of IL 6 gene expression and secretion from preadipocytes in a time and dose dependent manner.) Furthermore, plasma leptin concentrations have been observed to gradually increase when acipimox is administered to prevent lipolysis, concurrent hypocaloric dieting and weight loss notwithstanding. Such findings appear to demonstrate high caloric loads in excess of storage rate capacities of fat cells lead to stress responses that induce an increase in leptin, which then operates as an adipose derived inflammation stopgap signaling for the cessation of food intake so as to prevent adipose derived inflammation from reaching elevated levels. This response may then protect against the harmful process of ectopic fat storage, which perhaps explains the connection between chronically elevated leptin levels and ectopic fat storage in obese individuals. Human leptin is a 16 kDa protein of 167 amino acids.

Мутация

Адамда мутацияланған лептин алғаш рет 1997 жылы сипатталды, содан кейін тағы алты мутация сипатталды. Бұл мутациялардан зардап шеккендердің барлығы Шығыс елдерінен шыққан және олардың барлығында стандартты иммунореактивті әдіспен анықталмайтын лептин түрлері болған, сондықтан лептин деңгейі төмен немесе анықталмайтын болған. 2015 жылдың қаңтар айында хабарланған, түрік текті ата-анасы бар баладан анықталған ең соңғы сипатталған сегізінші мутация ерекшелігі – ол стандартты иммунореактивті әдіспен анықталады, онда лептин деңгейі жоғарылайды; бірақ бұл лептин лептин рецепторын белсендірмейді, сондықтан пациент функционалдық лептин жетіспеушілігінен зардап шегеді. Бұл сегіз мутацияның барлығы нәресте кезінде ауыр семіздікке және гиперфагияға алып келеді.

Қандағы концентрациясы

Лептин қанда бос және ақуыздармен байланысқан күйде айналысады.

Физиологиялық өзгерістер

Лептин деңгейі май массасына пропорционалды түрде емес, экспоненциалды түрде өзгереді. Қандағы лептин мөлшері түнгі уақыттың ортасы мен таңертеңгі сағаттарда жоғарылайды, мүмкін, түнде аштықты басады. Қандағы лептин деңгейінің тәуліктік ритмі тамақтану уақытына байланысты өзгеріп қана қоймай, реттелуі мүмкін.

Мутация бойынша

Бірін қоспағанда, барлық белгілі лептин мутациялары иммунореактивті лептиннің қандағы төмен немесе анықталмайтын деңгейімен байланысты. 2015 жылдың қаңтар айында хабарланған функционалды емес, бірақ стандартты иммунореактивті әдістермен анықталатын мутантты лептинге қатысты ерекшелік бар. Ол 2 жарым жасар, едәуір семіз баладан табылды, ол қандағы лептин деңгейінің жоғары болуына қарамастан, лептин рецепторларына әсер етпейтін, сондықтан функционалды түрде лептин тапшылығын көрсетті. Триглицеридтер лептиннің ГҚБ арқылы тасымалдануына да кедерілтеу жасай алады. Адамдарда семіздікпен ауыратын адамдардағы ми-жұлын сұйықтығындағы (МЖС) лептиннің қанмен салыстырғандағы арақатынасы, қалыпты салмақтағы адамдарға қарағанда төмендеуі байқалды. Бұған себеп триглицеридтердің жоғары деңгейінің лептиннің ГҚБ арқылы тасымалдануына әсер етуі немесе лептин тасымалдаушысының қанығуы болуы мүмкін. Бұл жағдайдағы лептинге қарсы тұру, 2-типті диабетте байқалатын инсулин рецепторларының ақаулықтарына ұқсас, лептин рецепторларының жетіспеушілігінен туындауы мүмкін. Лептин рецепторымен байланысқанда, ол бірқатар жолдарды белсендіреді. Лептинге қарсы тұру процестің бір немесе бірнеше бөлігіндегі ақаулықтардан, әсіресе JAK/STAT жолындағы ақаулықтардан туындауы мүмкін. STAT3 белсенділігін тежейтін лептин рецепторы генінің мутациясы бар егеуқұйрықтар семіздікке шалдығып, ашкөздік көрсетеді. PI3K жолы лептинге қарсы тұруға да қатысы болуы мүмкін, бұл егеуқұйрықтарда PI3K сигналдауын жасанды түрде тоқтату арқылы көрсетілген. PI3K жолы инсулин рецепторымен де белсендіріледі, сондықтан ол лептин мен инсулиннің энергия гомеостазының бір бөлігі ретінде бірлесе әрекет ететін маңызды аймағы болып табылады. Инсулиннің pI3K жолы гиперполяризация арқылы POMC нейрондарының лептинге сезімталдығын жоғалтуына себеп болуы мүмкін. Лептиннің негізгі рөлі, деңгейі төмен болғанда аштық сигналы ретінде әрекет ету, аштық кезінде тіршілік ету үшін май қорын сақтауға көмектесу, ал асыра тамақтануды болдырмау үшін тойыну сигналы емес екені ұсынылған. Лептин деңгейі жануардың азық-түлік алудан басқа да істерге жұмсауға жеткілікті энергиясы бар екенін көрсетеді. Бұл семіз адамдардағы лептинге қарсы тұру сүтқоректілер физиологиясының қалыпты бөлігі болуы мүмкін және, мүмкін, тірі қалуға артықшылық бере алады дегенді білдіреді. Лептинге қарсы тұру (инсулинге қарсы тұрумен және салмақ өсуімен бірге) сыңарларда дәмді, энергияға толы тағамдарға шексіз қол жеткізгеннен кейін байқалады. Бұл әсер жануарлар энергиясы аз диетаға оралғанда кері қайтады. Бұл эволюциялық артықшылықты да білдіруі мүмкін: тамақ жеткілікті болған кезде энергияны тиімді сақтау мүмкіндігі тамақ жиі жетіспейтін популяцияларда пайдалы болар еді. Розедейл диетасы лептиннің салмаққа қалай әсер ететіні туралы идеяларға негізделген. Ол дұрыс емес ғылымға негізделген және денсаулыққа пайдалы екені дәлелденбеген талаптармен сатылады.

All known leptin mutations except one are associated with low to undetectable immunoreactive leptin blood levels. The exception is a mutant leptin reported in January 2015 which is not functional, but is detected with standard immunoreactive methods. It was found in a massively obese 2 1/2 year old boy who had high levels of circulating leptin which had no effect on leptin receptors, so he was functionally leptin deficient. Triglycerides can also impair leptin transport across the BBB. In humans it has been observed that the ratio of leptin in the CSF compared to the blood is lower in obese people than in people of a normal weight. The reason for this may be high levels of triglycerides affecting the transport of leptin across the BBB or due to the leptin transporter becoming saturated. it is likely that the leptin resistance in these individuals is due to a post leptin receptor deficit, similar to the post insulin receptor defect seen in type 2 diabetes. When leptin binds with the leptin receptor, it activates a number of pathways. Leptin resistance may be caused by defects in one or more parts of this process, particularly the JAK/STAT pathway. Mice with a mutation in the leptin receptor gene that prevents the activation of STAT3 are obese and exhibit hyperphagia. The PI3K pathway may also be involved in leptin resistance, as has been demonstrated in mice by artificial blocking of PI3K signalling. The PI3K pathway also is activated by the insulin receptor and is therefore an important area where leptin and insulin act together as part of energy homeostasis. The insulin pI3K pathway can cause POMC neurons to become insensitive to leptin through hyperpolarization. It has been suggested that the main role of leptin is to act as a starvation signal when levels are low, to help maintain fat stores for survival during times of starvation, rather than a satiety signal to prevent overeating. Leptin levels signal when an animal has enough stored energy to spend it in pursuits besides acquiring food. This would mean that leptin resistance in obese people is a normal part of mammalian physiology and possibly, could confer a survival advantage. Leptin resistance (in combination with insulin resistance and weight gain) is seen in rats after they are given unlimited access to palatable, energy dense foods. This effect is reversed when the animals are put back on a low energy diet. This also may have an evolutionary advantage: allowing energy to be stored efficiently when food is plentiful would be advantageous in populations where food frequently may be scarce. A fad diet, the Rosedale diet is based on ideas about how leptin might affect weight. It is based on unsound science and marketed with unevidenced claims of health benefits.

Семіздік және остеоартрит

Остеоартрит және семіздік тығыз байланысты. Семіздік – остеоартриттің дамуына ең маңызды, алдын алуға болатын факторлардың бірі. Бастапқыда остеоартрит пен семіздік арасындағы байланыс тек биомеханикалық негізде деп есептелді, яғни артық салмақ буынның жылдам тозуына себеп болады. Алайда, қазіргі таңда семіздіктің остеоартриттің қауіп факторы екенін түсіндіретін метаболикалық компонент те бар екенін мойындаймыз, бұл тек салмаққа түсетін буындарда ғана емес (мысалы, тізелерде), сонымен қатар салмаққа түспейтін буындарда да (мысалы, қолдарда) байқалады. Осылайша, дене майының азаюы, жалпы салмақ төмендеуге қарағанда, остеоартритті көбірек жеңілдетеді. Бұл метаболикалық компонент майлы тіндерден жүйелік, қабынуға айналдыратын факторлардың бөлінуімен байланысты, олар остеоартриттің дамуымен тығыз байланысты. Сөйтіп, адипокиндер мен қабыну медиаторларының бұзылған өндірісі, гиперлипидемия және жүйелік тотығу стресінің күшеюі – бұл семіздікпен жиі байланысты жағдайлар, олар буынның дегенерациясына жағдай жасайды. Бұдан өзге, көптеген реттеуші факторлар майлы тіндердің, сондай-ақ хрящ және басқа да буын тіндерінің дамуына, сақталуына және жұмыс істеуіне қатысады. Осы факторлардағы өзгерістер семіздік пен остеоартрит арасындағы қосымша байланыс болуы мүмкін.

Лептин және остеоартрит

Адипоциттер әртүрлі сигнал молекулаларын, соның ішінде жасуша сигналдарының ақуыздарын, яғни адипокиндерді өндіру және секрециялау арқылы басқа жасушалармен өзара әрекеттеседі. Кейбір адипокиндерді гормондар деп санауға болады, себебі олар ағзалардың функцияларын қашықтықтан реттейді, ал олардың бірнешеуі буын ауруларының патофизиологиясына қатысты. Соңғы жылдары зерттеулер назарды лептинге шоғырландырды. Қан айналымындағы лептин деңгейі дене салмағы индексімен (ДМС), атап айтқанда май массасымен тікелей байланысты, ал семіз адамдарда лептин деңгейі семіз емес адамдарға қарағанда жоғары. Мысалы, лептин синовиялық сұйықтықта дене салмағы индексімен сәйкес келеді, ал лептин рецепторлары хрящта экспрессияланады, онда лептин хрящ және басқа да буын тіндерін зақымдауы мүмкін көптеген қабыну реакцияларын бақылайды және өзгертеді. Осылайша, лептин семіздік пен остеоартритті байланыстыратын мүмкіндік ретінде пайда болды және остеоартриттің тамақтану арқылы емдеудің маңызды мақсаты болып табылады. Плазмадағыдай, синовиялық сұйықтықтағы лептин деңгейі ДМС-мен тікелей байланысты. Синовиялық сұйықтықтағы лептиннің бір бөлігі буында синтезделеді, ал қалғаны қан айналымынан келген болуы мүмкін. Лептин хондроциттермен, сондай-ақ буындағы басқа тіндермен, оның ішінде синовиялық тіндермен, остеофиттермен, менискімен және сүйекпен өндіріледі. Тізе буынының сыртында орналасқан инфрапателлярлық майлы жастық синовиялық мембрана мен хрящқа жақын орналасқан және жақында лептиннің, сондай-ақ остеоартриттің патогенезіне әсер ететін басқа адипокиндер мен медиаторлардың маңызды көзі ретінде жоғары бағаланды.

Остеоартритке шалдығу қаупі салмақ жоғалту арқылы төмендеуі мүмкін. Бұл қаупің төмендеуі, ішінара, буынға түсетін жүктеменің азаюымен, сондай-ақ май массасының, орталық майлы тіндердің азаюымен және семіздікпен байланысты жүйелік қабынудың төмендеуімен байланысты. Осы күшейіп келе жатқан дәлелдер лептиннің остеоартриттің патогенезінде хрящтың ыдырауына ықпал ететін фактор және аурудың прогрессиясын бағалауға мүмкіндік беретін биомаркер екенін көрсетеді, бұл лептиннің, сондай-ақ реттеу және сигналдау механизмдерінің остеоартритті емдеуде, әсіресе семіз науқастарда жаңа және перспективті мақсат екенін ұсынады. Семіз адамдар остеоартритке тек артық механикалық жүктемеден ғана емес, сонымен қатар буын қабынуына және хрящтың жойылуына ықпал ететін лептин мен қабынуға айналдыратын цитокиндердің артық экспрессиясынан да бейім. Осылайша, семіз адамдар метаболикалық жеткіліксіздік салдарынан өзгерген күйде болады, бұл лептин өндірісін қалыпқа келтіру және жүйелік қабынуды азайту қабілеті бар арнайы тамақтануды қажет етеді, осылайша осы жүйелік медиаторлардың буын саулығына тигізетін зиянды әсерін азайтуға болады. Бұл факторларды түзетуге және екі жағдайды да жақсартуға қабілетті тамақтану қосымшалары мен фармакологиялық препараттар бар.

Лептин

Лептин 2014 жылы АҚШ-та туа біткен лептин жетіспеушілігі және жалпыланған липодистрофияны емдеу үшін мақұлданды.

Метрелептиннің аналогы

Адамдық лептиннің метарелептин аналогы (саудалық атаулары Myalept, Myalepta) алғаш рет 2013 жылы Жапонияда, 2014 жылдың ақпанында АҚШ-та және 2018 жылы Еуропада мақұлданды. АҚШ-та ол лептин тапшылығының салдарымен күресу үшін, сондай-ақ туа біткен немесе жүре пайда болған жалпыланған липодистрофиямен байланысты қант диабеті мен гипертриглицеридемияны емдеу үшін көрсетілген. Еуропада ЕМА деректері бойынша, метрелептинді липодистрофияны емдеу үшін диетамен бірге қолдану керек, яғни тері астындағы майлы тіндердің жоғалуы және бауыр, бұлшық еттер сияқты дене мүшелерінде май жиналуы байқалатын жағдайларда. Бұл дәрі жалпыланған липодистрофиясы (Берарданелли-Сейп синдромы және Лоренс синдромы) бар ересектер мен 2 жастан асқан балаларға, сондай-ақ жартылай липодистрофиясы (Баракер-Симонс синдромы қоса алғанда) бар ересектер мен 12 жастан асқан балаларға, егер стандартты емдеу тиімсіз болса қолданылады. Англияның Ұлттық денсаулық сақтау жүйесі 2019 жылдың 1 сәуірінен бастап жасына қарамастан, туа біткен лептин тапшылығы бар барлық науқастарға метрелептинді емдеуді ұсынады.

Зерттеу

Қазіргі уақытта лептинді жүйкелік анорексияны емдеуге арналған потенциалды мақсат ретінде қарастырып жатыр. Гипотеза бойынша, дене майының біртіндеп азаюы, әсіресе одан туындайтын төмен лептин деңгейі, бұрыннан бар жұқа болуға ұмтылысты мәжбүрлі және тәуелділік сияқты күйге жеткізеді. Анорексия нервозасымен ауыратын пациенттерге қысқа мерзімді метрелептинмен емдеудің пайдалы когнитивтік, эмоционалдық және мінез-құлықтық әсерлерінің жылдам пайда болатыны көрсетілді. Басқа нәрселермен қатар, депрессия, белсенділікке құштарлық, тамақ туралы қайталап ойлау, ішкі мазасыздық және салмаққа деген қорқыныш тез азайды. Метрелептиннің (немесе басқа лептин аналогының) жүйкелік анорексияны емдеуге қолайлылығы әзірге белгісіз. Потенциалды жанама әсерлер: салмақ жоғалту және антиметрелептин антиденелерінің пайда болуы.

Кодталған генді анықтау

1949 жылы Джексон зертханасында зерттелген семіз емес тышқандар колониясы семіз ұрпақтар тудырды, бұл аштық пен энергия жұмсалуын реттейтін гормонда мутация болғанын көрсетеді. «ob» мутациясы (ob/ob) деп аталатын гомозиготалық тышқандар ашкеректей жеп, қатты семіздікке ұшырады. 1960 жылдары Дуглас Коулман, Джексон зертханасында, семіздікке және ұқсас фенотипке себеп болатын екінші мутацияны анықтады және оны «диабет» (db) деп атады, себебі ob/ob және db/db екеуі де семіздікке шалдықты. 1990 жылы Рудольф Лейбель мен Джеффри М. Фридман db генінің геномдық картасын жасады. Коулман мен Лейбельдің болжамына сәйкес, Лейбель мен Фридманның зертханалары және басқа да ғылыми топтар жүргізген келесі зерттеулер ob генінің қанда айналатын жаңа гормонды кодтайтынын және ол ob және жабайы типті тышқандарда тамақ қабылдауды және дене салмағын төмендетуге қабілетті екенін растады, бірақ db тышқандарында мұндай әсер болған жоқ. 1994 жылы Фридманның зертханасы генді анықтағанын хабарлады. Лептин – май жасушаларынан шығатын гормон (адипокин) алғаш рет ашылды. 1995 жылы өткізілген зерттеулер db генінің лептин рецепторын кодтайтынын және оның мидың аштық сезімі мен дене салмағын реттейтін гипоталамус аймағында экспрессияланатынын көрсетті.

Ғылыми жетістіктерді тану

Коулман мен Фридман лептинді ашудағы рөлдері үшін көптеген сыйлықтармен марапатталды, оның ішінде Гейрднер қорының Халықаралық сыйлығы (2005), Шоу сыйлығы (2009), Ласкер сыйлығы, BBVA Foundation Frontiers of Knowledge Award және Король Фейсал Халықаралық сыйлығы. Лейбель аталған жаңалықтан бірдей деңгейде танылмады, себебі Фридман жариялаған ғылыми мақалада ол бірлескен автор ретінде көрсетілмеді. Фридманның Лейбельді және басқаларды осы мақаланың авторларынан шығарып тастауына қатысты түрлі теориялар бірнеше басылымдарда, соның ішінде Эллен Руппел Шеллдің 2002 жылғы «Аштық гені» кітабында жарияланды. Лептиннің ашылуы Роберт Пулдың «Май: семіздік эпидемиясымен күрес», Эллен Руппел Шеллдің «Аштық гені» және Джина Колатаның «Жұқаруды қайта қарастыру: салмақ жоғалтудың жаңа ғылымы және диета туралы мифтер мен шындықтар» кітаптарында да сипатталған. «Май: семіздік эпидемиясымен күрес» және «Жұқаруды қайта қарастыру: салмақ жоғалтудың жаңа ғылымы және диета туралы мифтер мен шындықтар» кітаптары Фридман зертханасындағы ob генін клондауға әкелген жұмысты қарастырады, ал «Аштық гені» Лейбельдің үлесіне назар аударады.