Введение

Принцип генетики

В популяционной генетике принцип Харди — Вайнберга, также известный как равновесие Харди — Вайнберга, модель, теорема или закон Харди — Вайнберга, утверждает, что частоты аллелей и генотипов в популяции остаются постоянными из поколения в поколение при отсутствии других эволюционных факторов. Эти факторы включают генетический дрейф, выбор партнёра, ассоциативное спаривание, естественный отбор, половой отбор, мутации, генный поток, мейотический драйв, генетический автостоп, эффект бутылочного горлышка, эффект основателя, инбридинг и депрессию от инбридинга и аутбридинга. В простейшем случае одного локуса с двумя аллелями, обозначенными A и a, с частотами p и q соответственно, ожидаемые частоты генотипов при случайном спаривании составляют p² для гомозигот AA, q² для гомозигот aa и 2pq для гетерозигот. При отсутствии отбора, мутаций, генетического дрейфа или других сил частоты аллелей p и q остаются постоянными между поколениями, и достигается равновесие. Принцип назван в честь Г. Х. Харди и Вильгельма Вайнберга, которые впервые математически продемонстрировали его. В работе Харди основное внимание уделялось опровержению представления о том, что доминантный аллель автоматически будет стремиться к увеличению частоты (взгляд, возможно, основанный на неправильно понятом вопросе на лекции). Сегодня тесты на частоты генотипов Харди — Вайнберга в основном используются для проверки стратификации популяции и других форм неслучайного спаривания.

Сексуальная связь

Там, где ген А сцеплен с полом, гетерогаметический пол (например, самцы млекопитающих; самки птиц) имеет только одну копию гена (и называется гемизиготным), в то время как гомогаметический пол (например, человеческие самки) имеет две копии. Частоты генотипов в состоянии равновесия составляют p и q для гетерогаметического пола, но p², 2pq и q² для гомогаметического пола. Например, у людей красно-зеленая дальтонизм – рецессивный признак, сцепленный с X-хромосомой. У мужчин Западной Европы этот признак встречается примерно у 1 из 12 (q = 0,083), в то время как у 1 из 200 женщин (0,005, по сравнению с q² = 0,007), что очень близко к пропорциям Харди-Вайнберга. Если объединить популяцию, состоящую из мужчин и женщин с разной частотой аллелей в каждой субпопуляции (мужской или женской), частота аллелей мужской популяции в следующем поколении будет соответствовать частоте аллелей женской популяции, поскольку каждый сын получает свою X-хромосому от матери. Популяция очень быстро сходится к равновесию.

Обобщения

Простой вывод, представленный выше, может быть обобщен на случай более чем двух аллелей и полиплоидии.

Испытания значимости отклонения

Проверка отклонений от равновесия Харди-Вайнберга обычно выполняется с использованием критерия хи-квадрат Пирсона, на основе наблюдаемых частот генотипов, полученных из данных, и ожидаемых частот генотипов, рассчитанных с использованием принципов равновесия Харди-Вайнберга. В системах с большим числом аллелей это может привести к появлению в данных множества нереализованных генотипов и низких значений частот генотипов, поскольку в выборке часто недостаточно особей для адекватного представления всех классов генотипов. В этом случае асимптотическое предположение о распределении хи-квадрат перестает выполняться, и может потребоваться использовать точный тест Фишера, для решения которого необходим компьютер. В последнее время было предложено несколько методов Монте-Карло Маркова (MCMC) для проверки отклонений от равновесия Харди-Вайнберга (Guo & Thompson, 1992; Wigginton et al., 2005).

История

Менделевская генетика была заново открыта в 1900 году. Однако в течение нескольких лет она оставалась несколько спорной, поскольку тогда не было известно, как она может обуславливать непрерывные признаки. Удни Юл (1902) возражал против менделизма, полагая, что доминантные аллели будут увеличиваться в популяции. Американский ученый Уильям Э. Касл (1903) показал, что без отбора частоты генотипов остаются стабильными. Карл Пирсон (1903) обнаружил одно положение равновесия со значениями p = q = 0,5. Реджинальд Пуннетт, не сумев опровергнуть аргумент Юла, обратился с этой проблемой к Г. Х. Харди, британскому математику, с которым он играл в крикет. Харди был теоретиком-математиком и относился к прикладной математике с некоторым пренебрежением; его отношение к использованию математики биологами отражено в его статье 1908 года, где он описывает это как "очень простое":

Редактору журнала Science: Я не хотел бы вмешиваться в обсуждение вопросов, в которых не обладаю экспертными знаниями, и я ожидал, что очень простой момент, который я хочу высказать, будет знаком биологам. Однако некоторые замечания г-на Удни Юла, на которые обратил мое внимание г-н Р. К. Пуннетт, позволяют предположить, что его все же стоит сделать.

Предположим, что Aa – это пара менделевских признаков, A – доминантный, и что в любом поколении количество гомозигот по доминантному признаку (AA), гетерозигот (Aa) и гомозигот по рецессивному признаку (aa) составляет p:2q:r. Наконец, предположим, что числа достаточно велики, чтобы спаривание можно было считать случайным, что полы равномерно распределены между тремя вариантами, и что все они одинаково плодовиты. Небольшого математического анализа, подобного таблице умножения, достаточно, чтобы показать, что в следующем поколении числа будут в соотношении (p + q)² : 2(p + q)(q + r) : (q + r)², или, скажем, p₁ : 2q₁ : r₁. Интересный вопрос заключается в следующем: при каких условиях это распределение будет таким же, как и в предыдущем поколении? Легко увидеть, что условие для этого – q² = pr. И поскольку q₁² = p₁r₁, то, какими бы ни были значения p, q и r, распределение в любом случае останется неизменным после второго поколения.

В англоязычном мире этот принцип был известен как закон Харди до 1943 года, когда Курт Штерн указал на то, что он был впервые независимо сформулирован в 1908 году немецким врачом Вильгельмом Вайнбергом. Уильям Касл в 1903 году также вывел соотношения для частного случая равных частот аллелей, и иногда (но редко) его называют законом Харди – Вайнберга – Касла.

Оценка частоты носителя

Принцип Харди-Вайнберга также может использоваться для оценки частоты носителей аутосомно-рецессивного заболевания в популяции, основываясь на частоте заболевших. Предположим, что с муковисцидозом рождается примерно 1 из 2500 детей – это приблизительно соответствует частоте гомозиготных индивидуумов, наблюдаемой в популяциях Северной Европы. Мы можем использовать уравнения Харди-Вайнберга для оценки частоты носителей, то есть частоты гетерозиготных индивидуумов.

Поскольку частота заболевания (q²) мала, мы можем принять p (и, следовательно, q) равным 1. Таким образом, мы оцениваем частоту носителей как 2q, что приблизительно соответствует частоте, наблюдаемой в популяциях Северной Европы. Это можно упростить до того, что частота носителей примерно в два раза больше квадратного корня из частоты рождения заболевания.

Графическое изображение

Распределение частот генотипов для биаллельного локуса в популяции можно графически изобразить с помощью диаграммы де Финетти. Для этого используется треугольный график (также известный как трилинейный, триаксиальный или тройной график) для представления распределения трех частот генотипов относительно друг друга. Он отличается от многих других подобных графиков тем, что направление одной из осей изменено на противоположное. Изогнутая линия на диаграмме – это парабола Харди — Вайнберга, которая отражает состояние равновесия Харди — Вайнберга для аллелей. На таких графиках можно отобразить влияние естественного отбора и его эффект на частоту аллелей. Диаграмма де Финетти была разработана и широко использована А. В. Ф. Эдвардсом в его книге «Основы математической генетики».