Уходящие группы в химических реакциях

Введение

Атомы, отщепляющиеся от субстрата в ходе химической реакции

В химии уходящая группа определяется IUPAC как атом или группа атомов, отщепляющаяся от основной или остаточной части субстрата во время реакции или элементарной стадии реакции. В этом смысле уходящая группа является менее формальным, но более употребимым синонимом термина "нуклеофуга". В данном контексте уходящими группами обычно выступают анионы или нейтральные частицы, отщепляющиеся от нейтральных или катионных субстратов соответственно, хотя в редких случаях известны и катионы, отщепляющиеся от дикатионных субстратов. Способность частицы служить уходящей группой зависит от её способности стабилизировать дополнительную электронную плотность, возникающую при гетеролитическом разрыве связи. Распространенными анионными уходящими группами являются галогениды, такие как Cl⁻, Br⁻ и I⁻, а также сульфонатные эфиры, такие как тозилат (TsO⁻), в то время как вода (H₂O), спирты (ROH) и амины (R₃N) являются распространенными нейтральными уходящими группами. В более широком определении IUPAC этот термин также включает группы, отщепляющиеся без пары электронов при гетеролитическом расщеплении (группы, известные как электрофуги), такие как H⁺ или SiR₃⁺, которые обычно отщепляются в реакциях электрофильного ароматического замещения. Аналогично, виды с высокой термодинамической стабильностью, такие как азот (N₂) или диоксид углерода (CO₂), часто выступают в качестве уходящих групп в реакциях гомолитического разрыва связей радикальных частиц. Относительно редким термином, являющимся антонимом к уходящей группе, является входящая группа (т.е. частица, которая реагирует и образует связь с субстратом или промежуточным соединением, полученным из субстрата). В данной статье обсуждение в основном касается уходящих групп, выступающих в качестве нуклеофуг.

Уход из группы

Физическое проявление способности уходящей группы – это скорость, с которой протекает реакция. Хорошие уходящие группы обеспечивают быстрые реакции. Согласно теории переходного состояния, это подразумевает, что реакции с участием хороших уходящих групп имеют низкие энергетические барьеры активации, ведущие к относительно стабильным переходным состояниям. Полезно рассмотреть концепцию способности уходящей группы на примере первого этапа реакции SN1/E1 с анионной уходящей группой (ионизация), помня при этом, что эта концепция может быть обобщена на все реакции, включающие уходящие группы. Поскольку уходящая группа несет больший отрицательный заряд в переходном состоянии (и продуктах), чем в исходном веществе, хорошая уходящая группа должна быть способна стабилизировать этот отрицательный заряд, то есть образовывать стабильные анионы. Хорошей мерой стабильности анионов является pKa сопряженной кислоты аниона (pKaH), и способность уходящей группы действительно обычно следует этой тенденции, при этом более низкое значение pKaH хорошо коррелирует с лучшей способностью уходящей группы. Однако корреляция между pKaH и способностью уходящей группы не является идеальной. Способность уходящей группы представляет собой разницу в энергии между исходными веществами и переходным состоянием (ΔG‡), а различия в способности уходящей группы отражаются в изменениях этой величины (ΔΔG‡). pKaH, однако, представляет собой разницу в энергии между исходными веществами и продуктами (ΔG°), при этом различия в кислотности отражаются в изменениях этой величины (ΔΔG°). Возможность сопоставления этих энергетических различий обоснована постулатом Хаммонда и принципом Белла-Эванса-Поланьи. Кроме того, исходные вещества в этих случаях различны. В случае константы диссоциации кислоты «уходящая группа» связана с протоном в исходном веществе, в то время как в случае способности уходящей группы, уходящая группа связана с (обычно) углеродом. Именно с учетом этих важных оговорок следует считать, что pKaH отражает способность уходящей группы. Тем не менее, в целом можно изучать константы диссоциации кислоты для качественного прогнозирования или рационализации тенденций скорости или реакционной способности, связанных с изменением уходящей группы. В соответствии с этим представлением, сильные основания, такие как |OH, OR2 и |NR2, как правило, являются плохими уходящими группами из-за их неспособности стабилизировать отрицательный заряд. Уходящие группы, упорядоченные примерно по убыванию способности уходить: R2\sN2+динитроген, R2\sOR'2+диалкилэфир, R2\sOSO2R^{F} перфторалкилсульфонаты (например, трифлат), R–I иодид, R–OTs, R–OMs и т.д. тозилаты, мезилаты и подобные сульфонаты, R–Br бромид, R\sOH2+, R'\sOHR+ вода, спирты, R–Cl хлорид, R\sONO2, R\sOPO(OR')2 нитраты, фосфаты и другие неорганические эфиры, R\sSR'2+ тиоэфир, R\sNR'3+, R\sNH3+ амины, аммиак, R–F фторид, R–OCOR карбоксилат, R–OAr феноксиды, R–OH, R–OR гидроксид, алкоксиды, R–NR2 амиды, R–H гидрид, R–R' аренид, алканид.

The physical manifestation of leaving group ability is the rate at which a reaction takes place. Good leaving groups give fast reactions. By transition state theory, this implies that reactions involving good leaving groups have low activation barriers leading to relatively stable transition states. It is helpful to consider the concept of leaving group ability in the case of the first step of an SN1/E1 reaction with an anionic leaving group (ionization), while keeping in mind that this concept can be generalized to all reactions that involve leaving groups. Because the leaving group bears a larger negative charge in the transition state (and products) than in the starting material, a good leaving group must be able to stabilize this negative charge, i. e. form stable anions. A good measure of anion stability is the pKa of an anion's conjugate acid (pKaH), and leaving group ability indeed generally follows this trend, with a lower pKaH correlating well with better leaving group ability. The correlation between pKaH and leaving group ability, however, is not perfect. Leaving group ability represents the difference in energy between starting materials and a transition state (ΔG‡) and differences in leaving group ability are reflected in changes in this quantity (ΔΔG‡). The pKaH, however, represents the difference in energy between starting materials and products (ΔG°) with differences in acidity reflected in changes in this quantity (ΔΔG°). The ability to correlate these energy differences is justified by the Hammond postulate and the Bell–Evans–Polanyi principle. Also, the starting materials in these cases are different. In the case of the acid dissociation constant, the "leaving group" is bound to a proton in the starting material, while in the case of leaving group ability, the leaving group is bound to (usually) carbon. It is with these important caveats in mind that one must consider pKaH to be reflective of leaving group ability. Nevertheless, one can generally examine acid dissociation constants to qualitatively predict or rationalize rate or reactivity trends relating to variation of the leaving group. Consistent with this picture, strong bases such as |OH , OR2 and |NR2 tend to make poor leaving groups, due their inability to stabilize a negative charge. Leaving groups ordered approximately in decreasing ability to leave|R\sN2+dinitrogen|R\sOR'2+dialkyl ether|R\sOSO2R^{F} perfluoroalkylsulfonates (e. g. triflate)R–IiodideR–OTs, R–OMs, etc. tosylates, mesylates and similar sulfonatesR–Brbromide|R\sOH2+, |R'\sOHR+water, alcoholsR–Clchloride|R\sONO2, |R\sOPO(OR')2nitrate, phosphate, and other inorganic esters|R\sSR'2+thioether|R\sNR'3+, |R\sNH3+amines, ammoniaR–FfluorideR–OCORcarboxylateR–OArphenoxidesR–OH, R–ORhydroxide, alkoxidesR–NR2amidesR–HhydrideR–R'arenide, alkanide

Что составляет разумную уходящую группу, зависит от контекста. Для SN2 реакций типичными синтетически полезными уходящими группами являются |Cl, Br, I, | OTs, OMs, OTf и |H2O. Субстраты, содержащие фосфатные и карбоксилатные уходящие группы, с большей вероятностью реагируют посредством конкурентной аддиционно-элиминационного механизма, в то время как соли сульфония и аммония обычно образуют илиды или подвергаются элиминированию E2, когда это возможно. Со ссылкой на приведенную выше таблицу, феноксиды (|OAr) представляют собой нижний предел того, что осуществимо в качестве SN2 уходящих групп: очень сильные нуклеофилы, такие как |Ph2P или |EtS, использовались для деметилирования анизольных производных посредством SN2 замещения в метильной группе. Гидроксид, алкоксиды, амиды, гидриды и алкильные анионы не служат уходящими группами в SN2 реакциях. С другой стороны, когда анионные или дианионные тетраэдрические интермедиаты распадаются, высокая электронная плотность соседнего гетероатома облегчает отщепление уходящей группы. Таким образом, в случае гидролиза сложных эфиров и амидов в основных условиях алкоксиды и амиды обычно предлагаются в качестве уходящих групп. По той же причине реакции E1cb с использованием гидроксида в качестве уходящей группы не являются редкостью (например, в альдольной конденсации). Крайне редко группы, такие как |H (гидриды), |R3C (алкильные анионы, R = алкил или H) или |Ar (арильные анионы, Ar = арил) отщепляются с парой электронов из-за высокой энергии этих видов. Реакция Чичибабина является примером гидрида в качестве уходящей группы, в то время как реакции Вольфа-Кишнера и Галлера-Бауэра характеризуются отщеплением нестабилизированных карбанионов.

Контекстные различия в способности покидать группу

Важно отметить, что приведенный выше список носит качественный характер и описывает тенденции. Способность группы уходить зависит от контекста. Например, в реакциях SNAr скорость обычно увеличивается, когда уходящей группой является фторид по сравнению с другими галогенами. Этот эффект обусловлен тем, что наиболее высокоэнергетичное переходное состояние для этого двухстадийного процесса присоединения-отщепления возникает на первом этапе, где большая электроноакцепторная способность фторида по сравнению с другими галогенидами стабилизирует развивающийся отрицательный заряд на ароматическом кольце. Отщепление уходящей группы происходит быстро из этого высокоэнергетичного комплекса Мейзенгеймера, и поскольку отщепление не является лимитирующей стадией скорости, оно не влияет на общую скорость реакции. Этот эффект характерен для элиминирований по сопряженному основанию. Даже когда отщепление уходящей группы вовлечено в лимитирующую стадию скорости реакции, могут существовать контекстные различия, которые изменяют порядок способности уходящих групп. В алкилировании по Фриделю-Крафтсу нормальный порядок уходящих групп галогенов обращается, так что скорость реакции следует за RF > RCl > RBr > RI. Этот эффект обусловлен их большей способностью комплексировать катализатор кислоты Льюиса, а уходящей группой является "ат"-комплекс между кислотой Льюиса и отщепляющейся уходящей группой. Эта ситуация в широком смысле определяется как активация уходящей группы. Контекстные различия в способности уходящих групп могут существовать даже в наиболее чистом виде, то есть когда фактическая уходящая группа не подвержена влиянию условий реакции (протонированию или комплексообразованию с кислотой Льюиса), а отщепление уходящей группы происходит на стадии, определяющей скорость. В ситуации, когда другие переменные остаются постоянными (природа алкильного электрофила, растворитель и т. д.), изменение нуклеофила может привести к изменению порядка реакционной способности уходящих групп. В приведенном ниже случае тозилат является лучшей уходящей группой, когда нуклеофилом является этоксид, но йодид и даже бромид становятся лучшими уходящими группами в случае тиолатного нуклеофила. + Относительные скорости для уходящих групп (kX/kBr) в каждой реакции Уходящая группа (X) Cl 0,0074 0,0024 (при 40 °C) Br 1 1 I 3,5 1,9 OTs 0,44 3,6

It is important to note that the list given above is qualitative and describes trends. The ability of a group to leave is contextual. For example, in SNAr reactions, the rate is generally increased when the leaving group is fluoride relative to the other halogens. This effect is due to the fact that the highest energy transition state for this two step addition elimination process occurs in the first step, where fluoride's greater electron withdrawing capability relative to the other halides stabilizes the developing negative charge on the aromatic ring. The departure of the leaving group takes place quickly from this high energy Meisenheimer complex, and since the departure is not involved in the rate limiting step, it does not affect the overall rate of the reaction. This effect is general to conjugate base eliminations. Even when the departure of the leaving group is involved in the rate limiting step of a reaction there can still exist contextual differences that can change the order of leaving group ability. In Friedel Crafts alkylations, the normal halogen leaving group order is reversed so that the rate of the reaction follows RF > RCl > RBr > RI. This effect is due to their greater ability to complex the Lewis acid catalyst, and the actual group that leaves is an "ate" complex between the Lewis acid and the departing leaving group. This situation is broadly defined as leaving group activation. There can still exist contextual differences in leaving group ability in the purest form, that is when the actual group that leaves is not affected by the reaction conditions (by protonation or Lewis acid complexation) and the departure of the leaving group occurs in the rate determining step. In the situation where other variables are held constant (nature of the alkyl electrophile, solvent, etc. ), a change in nucleophile can lead to a change in the order of reactivity for leaving groups. In the case below, tosylate is the best leaving group when ethoxide is the nucleophile, but iodide and even bromide become better leaving groups in the case of the thiolate nucleophile. + Relative rates for leaving groups (kX/kBr) in each reaction Leaving group (X) Cl 0.0074 0.0024 (at 40 °C)Br 1 1I 3.5 1.9OTs 0.44 3.6

Активация

В реакциях E1 и SN1 часто происходит превращение плохой уходящей группы в хорошую посредством протонирования или комплексообразования с кислотой Льюиса. Таким образом, именно протонирование перед отщеплением позволяет молекуле формально терять такие слабые уходящие группы, как гидроксид-ион. Тот же принцип реализуется в реакции Фриделя-Крафтса. В этом случае требуется сильная кислота Льюиса для образования карбокатиона из алкилгалогенида в реакции алкилирования по Фриделю-Крафтсу или ацильного иона из ацилгалогенида. В подавляющем большинстве случаев реакции, включающие активацию уходящей группы, генерируют катион на отдельном этапе, предшествующем нуклеофильной атаке или отщеплению. Например, реакции SN1 и E1 могут включать стадию активации, в то время как реакции SN2 и E2 обычно её не содержат.

В устранении конъюгированных оснований

Требование к хорошей уходящей группе ослаблено в реакциях элиминирования по конъюгированным основаниям. Эти реакции включают потерю уходящей группы в β-положении энолята, а также регенерацию карбонильной группы из тетраэдрического интермедиата при нуклеофильном ацилировании. В жёстких условиях даже амиды могут подвергаться основному гидролизу, процессу, включающему отщепление крайне плохой уходящей группы, R2N−. Ещё более заметно, декарбоксилирование бензоат-анионов может происходить при нагревании с медью или Cu2O, что связано с потерей арильного аниона. Эта реакция облегчается тем, что уходящей группой, скорее всего, является арилмедь-соединение, а не гораздо более основная соль щелочного металла. Это существенное отклонение от обычных требований к уходящим группам наблюдается главным образом в области образования двойной связи C=O, где образование очень прочной двойной связи C=O может стимулировать в противном случае неблагоприятные реакции. Требование к хорошей уходящей группе также ослаблено в случае образования связи C=C посредством механизмов E1cB, но из-за относительной слабости двойной связи C=C реакция всё ещё проявляет некоторую чувствительность к уходящей группе. Важно отметить, что изменение природы уходящей группы (и её способности к отщеплению) может изменить механизм реакции элиминирования. При плохих уходящих группах механизм E1cB предпочтителен, но по мере улучшения способности уходящей группы реакция переходит от стадии, определяющей скорость, – отщепления уходящей группы от карбанионного интермедиата B через переходное состояние BC‡ – к стадии, определяющей скорость, – депротонирования через переходное состояние AB‡ (не показано), и, наконец, к согласованному элиминированию E2. В последнем случае уходящая группа X становится достаточно хорошей, чтобы прежнее переходное состояние, соединяющее интермедиаты B и C, стало более низким по энергии, чем B, которое больше не является стационарной точкой на потенциальной энергетической поверхности реакции. Поскольку только одно переходное состояние соединяет исходное вещество A и продукт C, реакция теперь согласована (хотя и очень асинхронна в изображённом случае) из-за увеличения способности X к отщеплению.

The requirement for a good leaving group is relaxed in conjugate base elimination reactions. These reactions include loss of a leaving group in the β position of an enolate as well as the regeneration of a carbonyl group from the tetrahedral intermediate in nucleophilic acyl substitution. Under forcing conditions, even amides can be made to undergo basic hydrolysis, a process that involves the expulsion of an extremely poor leaving group, R2N−. Even more dramatic, decarboxylation of benzoate anions can occur by heating with copper or Cu2O, involving the loss of an aryl anion. This reaction is facilitated by the fact that the leaving group is most likely an arylcopper compound rather than the much more basic alkali metal salt. This dramatic departure from normal leaving group requirements occurs mostly in the realm of C=O double bond formation where formation of the very strong C=O double bond can drive otherwise unfavorable reactions forward. The requirement for a good leaving group is still relaxed in the case of C=C bond formation via E1cB mechanisms, but because of the relative weakness of the C=C double bond, the reaction still exhibits some leaving group sensitivity. Notably, changing the leaving group's identity (and willingness to leave) can change the nature of the mechanism in elimination reactions. With poor leaving groups, the E1cB mechanism is favored, but as the leaving group's ability changes, the reaction shifts from having a rate determining loss of leaving group from carbanionic intermediate B via TS BC‡ through having a rate determining deprotonation step via TS AB‡ (not pictured) to a concerted E2 elimination. In the latter situation, the leaving group X has become good enough that the former transition state connecting intermediates B and C has become lower in energy than B, which is no longer a stationary point on the potential energy surface for the reaction. Because only one transition state connects starting material A and product C, the reaction is now concerted (albeit very asynchronous in the pictured case) due to the increase in leaving group ability of X.

"Супер" и "гипер" группы выхода

Прототипичной супер-выходящей группой является трифлат, и этот термин стал применяться к любой выходящей группе сопоставимой способности. Соединения, в которых потеря супер-выходящей группы может привести к образованию стабильного карбокатиона, обычно обладают высокой реакционной способностью и нестабильны. Таким образом, наиболее часто встречающимися органическими трифлатами являются метилтрифлат и алкенил- или арилтрифлаты, ни один из которых не способен образовывать стабильные карбокатионы при ионизации, что делает их относительно стабильными. Отмечено, что стероидные алкильные нонафлаты (еще одна супер-выходящая группа), полученные из спиртов и перфторбутансульфонилфторида, не удавалось выделить в чистом виде, поскольку они немедленно образовывали продукты либо элиминирования, либо замещения фторидом, образовавшимся в результате реакции. Смешанные ацилтрифторметансульфонильные ангидриды плавно вступают в реакцию ацилирования по Фриделю-Крафтсу без катализатора, в отличие от соответствующих ацилгалогенидов, для которых требуется сильная кислота Льюиса. Однако метилтрифлат не участвует в реакциях алкилирования по Фриделю-Крафтсу с электронно-нейтральными ароматическими кольцами. За пределами супер-выходящих групп по реакционной способности находятся "гипер"-выходящие группы. Наиболее известными из них являются λ3-иоданы, включающие соли диарилйодония и другие ионы галония. В одном исследовании было проведено количественное сравнение этих и других выходящих групп. Относительно хлорида (krel = 1) реакционная способность возрастала в следующем порядке: бромид (krel = 14), йодид (krel = 91), тозилат (krel = 3.7), трифлат (krel = 1.4), тетрафторборат фенилиодния (|PhI+ BF4, krel = 1.2). Помимо критерия, что гипер-выходящая группа должна быть сильнее трифлата, необходимо, чтобы выходящая группа подвергалась восстановительному элиминированию. В случае ионов галония это включает восстановление от трехвалентного галония до одновалентного галогенида в сочетании с высвобождением анионного фрагмента. Часть исключительной реакционной способности соединений с гипер-выходящими группами объясняется энтропийной благоприятностью расщепления одной молекулы на три фрагмента. Диалкилгалониевые ионы также были выделены и охарактеризованы для простых алкильных групп. Эти соединения, несмотря на их высокую реакционную способность по отношению к нуклеофилам, могут быть получены в чистом виде в твердом состоянии с очень слабо нуклеофильными противоионами, такими как |SbF6 и |CHB11Cl11. Высокая электрофильность этих соединений, обусловленная их связью с чрезвычайно лабильными выходящими группами |R\sX (R = алкил, X = Cl, Br, I), проявляется в их склонности алкилировать очень слабые нуклеофилы. Нагревание чистых образцов |(CH3)2Cl+ [CHB11Cl11] под пониженным давлением приводило к метилированию очень слабо нуклеофильного карборан-аниона с одновременным отщеплением выходящей группы |CH3Cl. Соли диакилгалония-гексафторантимоната алкилируют избыток алкилгалогенидов, образуя продукты обмена. Их высокая электрофильность, в сочетании с нестабильностью первичных карбокатионов, образующихся при ионизации их алкильных групп, указывает на их возможное участие в реакциях алкилирования по Фриделю-Крафтсу. Порядок возрастания лабильности этих выходящих групп следующий: |R\sI < R\sBr < R\sCl.

The prototypical super leaving group is triflate, and the term has come to mean any leaving group of comparable ability. Compounds where loss of a super leaving group can generate a stable carbocation are usually highly reactive and unstable. Thus, the most commonly encountered organic triflates are methyl triflate and alkenyl or aryl triflates, all of which cannot form stable carbocations on ionization, rendering them relatively stable. It has been noted that steroidal alkyl nonaflates (another super leaving group) generated from alcohols and perfluorobutanesulfonyl fluoride were not isolable as such but immediately formed the products of either elimination or substitution by fluoride generated by the reagent. Mixed acyl trifluoromethanesulfonyl anhydrides smoothly undergo Friedel Crafts acylation without a catalyst, unlike the corresponding acyl halides, which require a strong Lewis acid. Methyl triflate, however, does not participate in Friedel Crafts alkylation reactions with electron neutral aromatic rings. Beyond super leaving groups in reactivity lie the "hyper" leaving groups. Prominent among these are λ3 iodanes, which include diaryl iodonium salts, and other halonium ions. In one study, a quantitative comparison of these and other leaving groups was conducted. Relative to chloride (krel = 1), reactivities increased in the order bromide (krel = 14), iodide (krel = 91), tosylate (krel = 3.7), triflate (krel = 1.4), phenyliodonium tetrafluoroborate (|PhI+ BF4 , krel = 1.2). Along with the criterion that a hyper leaving group be a stronger leaving group than triflate is the necessity that the leaving group undergo reductive elimination. In the case of halonium ions this involves reduction from a trivalent halonium to a monovalent halide coupled with the release of an anionic fragment. Part of the exceptional reactivity of compounds of hyper leaving groups has been ascribed to the entropic favorability of having one molecule split into three. Dialkyl halonium ions have also been isolated and characterized for simple alkyl groups. These compounds, despite their extreme reactivity towards nucleophiles, can be obtained pure in the solid state with very weakly nucleophilic counterions such as |SbF6 and |CHB11Cl11 The strongly electrophilic nature of these compounds engendered by their attachment to extremely labile |R\sX (R = alkyl, X = Cl, Br, I) leaving groups is illustrated by their propensity to alkylate very weak nucleophiles. Heating neat samples of |(CH3)2Cl+ [CHB11Cl11] under reduced pressure resulted in methylation of the very poorly nucleophilic carborane anion with concomitant expulsion of the |CH3Cl leaving group. Dialkyl halonium hexafluoroantimonate salts alkylate excess alkyl halides to give exchanged products. Their strongly electrophilic nature, along with the instability of primary carbocations generated from ionization of their alkyl groups, points to their possible involvement in Friedel Crafts alkylation chemistry. The order of increasing lability of these leaving groups is |R\sI < R\sBr < R\sCl.