Роберт Бернс Вудворд: Химик и пионер в синтезе природных соединений.

Введение

Американский химик (1917–1979)

Кен Хоук
Рональд Бреслоу
Стюарт Шрайбер
Уильям Р. Рауш
Дэвид М. Лемал
| известен как =
| награды = Список|
Столетняя премия
Член иностранным корреспондентом Королевского общества, внесший значительный вклад в эту область, особенно в синтезе сложных природных соединений и определении их молекулярной структуры. Он тесно сотрудничал с Роальдом Хоффманом в теоретических исследованиях химических реакций. Ему была присуждена Нобелевская премия по химии в 1965 году.

Ранние годы и образование

Вудворд родился в Бостоне, штат Массачусетс, 10 апреля 1917 года. Он был сыном Маргарет Бернс (иммигрантки из Шотландии, утверждавшей, что является потомком поэта Роберта Бернса) и её мужа Артура Честера Вудварда, который сам был сыном аптекаря из Роксбери, Харлоу Эллиота Вудварда. Его отец стал одной из многих жертв пандемии гриппа 1918 года. С самого раннего возраста Вудворд проявлял интерес к химии и занимался её самостоятельным изучением, посещая государственную начальную школу, а затем среднюю школу Куинси в Куинси, штат Массачусетс. К моменту поступления в среднюю школу он успел выполнить большинство экспериментов из тогда широко используемого учебника экспериментальной органической химии Людвига Гаттермана. В 1928 году Вудворд связался с генеральным консулом немецкого консульства в Бостоне (барон фон Типпельскирх). Докторская работа Вудворда была посвящена исследованиям, связанным с синтезом женского полового гормона эстрона. В Массачусетском технологическом институте (MIT) требовалось, чтобы у аспирантов были научные руководители. Руководителями Вудворда были Джеймс Флэк Норрис и Эйвери Эдриан Мортон, хотя неясно, прислушивался ли он к их советам. После непродолжительной постдокторантуры в Университете Иллинойса он получил стипендию младшего научного сотрудника в Гарвардском университете с 1937 по 1938 год и оставался в Гарварде на различных должностях до конца жизни. В 1960-х годах Вудворд был назначен профессором науки Доннера, что освободило его от преподавания обязательных курсов и позволило полностью посвятить себя исследованиям.

Ранние работы

Первым крупным вкладом в карьеру Вудварда в начале 1940-х годов стала серия работ, описывающих применение ультрафиолетовой спектроскопии для установления структуры природных соединений. Вудворд собрал обширный объем эмпирических данных, а затем разработал ряд правил, впоследствии названных правилами Вудварда, которые можно было использовать для определения структуры новых природных веществ, а также не природных синтезированных молекул. Рациональное использование новых инструментальных методов было характерной чертой Вудварда на протяжении всей его карьеры и ознаменовало радикальный отход от чрезвычайно трудоемких и длительных химических методов установления структуры, которые применялись до этого времени. В 1944 году, совместно со своим постдокторантом Уильямом фон Эггерсом Доерингом, Вудворд сообщил о синтезе алкалоида хинина, используемого для лечения малярии. Хотя синтез был представлен как прорыв в получении труднодоступного лекарственного соединения из Юго-Восточной Азии, оккупированной Японией, на практике он оказался слишком сложным и длительным для практического применения. Тем не менее, это стало важной вехой в химическом синтезе. Осознание Вудварда в этом синтезе заключалось в том, что немецкий химик Поль Рабе в 1905 году превратил предшественник хинина, хинотоксин, в хинин. Таким образом, синтез хинотоксина (который Вудвард действительно осуществил) открыл бы путь к синтезу хинина. Когда Вудвард достиг этого, органический синтез в значительной степени основывался на методе проб и ошибок, и никто не считал, что такие сложные структуры вообще можно создать. Вудворд показал, что органический синтез можно превратить в рациональную науку, и что синтезу могут способствовать хорошо установленные принципы реакционной способности и структуры. Этот синтез стал первым в серии исключительно сложных и элегантных синтезов, которые он предпринял.

Позднейшие работы и их влияние

К 1930-м годам британские химики Кристофер Ингольд и Роберт Робинсон, среди прочих, исследовали механизмы органических реакций и разработали эмпирические правила для предсказания реакционной способности органических молекул. Вудворд, вероятно, был первым синтетическим органическим химиком, который использовал эти идеи как прогностическую основу при планировании синтеза. Стиль Вудварда послужил вдохновением для работы сотен последующих синтетических химиков, синтезировавших важные для медицины и структурно сложные природные соединения.

Органический синтез и Нобелевская премия

В конце 1940-х годов Вудвард синтезировал множество сложных природных продуктов, включая хинин, холестерин, кортизон, стрихнин, лизергиновую кислоту, резерпин, хлорофилл, цефалоспорин и колхицин. Благодаря этим работам Вудвард открыл новую эру синтеза, которую иногда называют «Вудвардианской эрой», продемонстрировав, что природные продукты могут быть синтезированы путем тщательного применения принципов физической органической химии и скрупулезного планирования. Многие синтезы Вудварда его коллеги описывали как впечатляющие, и до его работ некоторые считали создание этих веществ в лаборатории невозможным. Синтезы Вудварда также отличались элегантностью, и с тех пор синтетические химики стремятся к сочетанию элегантности и практической пользы в синтезе. Его работа также включала в себя широкое использование недавно разработанных методов инфракрасной спектроскопии, а позднее – спектроскопии ядерного магнитного резонанса. Важной особенностью синтезов Вудварда было внимание к стереохимии, то есть к определенной конфигурации молекул в трехмерном пространстве. Большинство природных продуктов, представляющих медицинский интерес, эффективны, например, в качестве лекарств, только при определенной стереохимии. Это создает потребность в «стереоселективном синтезе», позволяющем получать соединения с заданной стереохимией. Хотя сегодня стереоселективные процедуры обычно используются в синтетических схемах, Вудвард был пионером, показавшим, как при тщательном и рациональном планировании можно проводить стереоселективные реакции. Многие его синтезы включали принуждение молекулы к определенной конфигурации путем введения в нее жестких структурных элементов – тактика, которая стала общепринятой сегодня. В этом отношении синтезы резерпина и стрихнина были особенно значимыми. Во время Второй мировой войны Вудвард был консультантом Совета по военному производству по проекту пенициллина. Хотя ему часто приписывают предложение бета-лактамной структуры пенициллина, на самом деле ее впервые предложили химики из Merck и Эдвард Абрахам из Оксфорда, а затем исследовали и другие группы (например, Shell). Вудвард первоначально поддержал неверную трициклическую структуру (тиазолидин, конденсированный с аминомостиком оксазиноном), предложенную группой пенициллина из Пеории. Впоследствии он одобрил бета-лактамную структуру, что противоречило структуре тиазолидино-оксазолона, предложенной Робертом Робинсоном, ведущим органическим химиком того времени. В конечном итоге, в 1945 году Дороти Ходжкин с помощью рентгеноструктурного анализа подтвердила правильность бета-лактамной структуры. Вудвард также применял инфракрасную спектроскопию и химическое разложение для определения структуры сложных молекул. Среди этих определений структуры наиболее известны сантониновая кислота, стрихнин, магнамицин и террамицин. В каждом из этих случаев Вудвард вновь продемонстрировал, как рациональные данные и химические принципы, в сочетании с химической интуицией, могут быть использованы для решения задачи. В начале 1950-х годов Вудвард вместе с британским химиком Джеффри Уилкинсоном, работавшим тогда в Гарварде, предположил новую структуру ферроцена – соединения, состоящего из комбинации органической молекулы и железа. Это положило начало развитию химии металлоорганических соединений переходных металлов, которая стала важной отраслью промышленности. Уилкинсон получил Нобелевскую премию за эту работу в 1973 году совместно с Эрнстом Отто Фишером. Некоторые историки полагают, что Вудвард также должен был разделить эту премию с Уилкинсоном. Примечательно, что сам Вудвард так считал и выразил свои мысли в письме, отправленном в Нобелевский комитет. Вудвард получил Нобелевскую премию в 1965 году за синтез сложных органических молекул. Он был номинирован в общей сложности 111 раз в период с 1946 по 1965 год. В своей Нобелевской лекции он описал полный синтез антибиотика цефалоспорина и заявил, что ускорил график синтеза, чтобы завершить его к моменту проведения Нобелевской церемонии.

During the late 1940s, Woodward synthesized many complex natural products including quinine, cholesterol, cortisone, strychnine, lysergic acid, reserpine, chlorophyll, cephalosporin, and colchicine. With these, Woodward opened up a new era of synthesis, sometimes called the 'Woodwardian era' in which he showed that natural products could be synthesized by careful applications of the principles of physical organic chemistry, and by meticulous planning. Many of Woodward's syntheses were described as spectacular by his colleagues and before he did them, it was thought by some that it would be impossible to create these substances in the lab. Woodward's syntheses were also described as having an element of art in them, and since then, synthetic chemists have always looked for elegance as well as utility in synthesis. His work also involved the exhaustive use of the then newly developed techniques of infrared spectroscopy and later, nuclear magnetic resonance spectroscopy. Another important feature of Woodward's syntheses was their attention to stereochemistry or the particular configuration of molecules in three dimensional space. Most natural products of medicinal importance are effective, for example as drugs, only when they possess a specific stereochemistry. This creates the demand for 'stereoselective synthesis', producing a compound with a defined stereochemistry. While today a typical synthetic route routinely involves such a procedure, Woodward was a pioneer in showing how, with exhaustive and rational planning, one could conduct reactions that were stereoselective. Many of his syntheses involved forcing a molecule into a certain configuration by installing rigid structural elements in it, another tactic that has become standard today. In this regard, especially his syntheses of reserpine and strychnine were landmarks. During World War II, Woodward was an advisor to the War Production Board on the penicillin project. Although often given credit for proposing the beta lactam structure of penicillin, it was actually first proposed by chemists at Merck and Edward Abraham at Oxford and then investigated by other groups, as well (e. g., Shell). Woodward at first endorsed an incorrect tricyclic (thiazolidine fused, amino bridged oxazinone) structure put forth by the penicillin group at Peoria. Subsequently, he put his imprimatur on the beta lactam structure, all of this in opposition to the thiazolidine–oxazolone structure proposed by Robert Robinson, the then leading organic chemist of his generation. Ultimately, the beta lactam structure was shown to be correct by Dorothy Hodgkin using X ray crystallography in 1945. Woodward also applied the technique of infrared spectroscopy and chemical degradation to determine the structures of complicated molecules. Notable among these structure determinations were santonic acid, strychnine, magnamycin and terramycin. In each one of these cases, Woodward again showed how rational facts and chemical principles, combined with chemical intuition, could be used to achieve the task. In the early 1950s, Woodward, along with the British chemist Geoffrey Wilkinson, then at Harvard, postulated a novel structure for ferrocene, a compound consisting of a combination of an organic molecule with iron. This marked the beginning of the field of transition metal organometallic chemistry which grew into an industrially very significant field. Wilkinson won the Nobel Prize for this work in 1973, along with Ernst Otto Fischer. Some historians think that Woodward should have shared this prize along with Wilkinson. Remarkably, Woodward himself thought so, and voiced his thoughts in a letter sent to the Nobel Committee. Woodward won the Nobel Prize in 1965 for his synthesis of complex organic molecules. He had been nominated a total of 111 times from 1946 to 1965. In his Nobel lecture, he described the total synthesis of the antibiotic cephalosporin, and claimed that he had pushed the synthesis schedule so that it would be completed around the time of the Nobel ceremony.

Синтез B12 и правила Вудварда-Хоффмана

В начале 1960-х годов Вудворд приступил к работе над самым сложным природным продуктом, синтезированным к тому времени, – витамином B12. В выдающемся сотрудничестве со своим коллегой Альбертом Эшенмозером в Цюрихе команда, состоящая почти из ста студентов и постдокторантов, на протяжении многих лет работала над синтезом этой молекулы. Работа была опубликована в 1973 году и стала вехой в истории органической химии. Синтез включал почти сто стадий и отличался характерным тщательным планированием и анализом, которые всегда были присущи работам Вудворда. Эта работа, пожалуй, больше чем любая другая, убедила органических химиков в том, что синтез любого сложного вещества возможен при наличии достаточного времени и планирования (см. также палитоксин, синтезированный исследовательской группой Йошито Киши, одного из постдокторантов Вудворда). По состоянию на 2019 год другие полные синтезы витамина B12 не были опубликованы. В том же году, основываясь на наблюдениях, сделанных Вудвордом в ходе синтеза B12, он и Роалд Хоффман разработали правила (ныне известные как правила Вудварда – Хоффмана) для определения стереохимии продуктов органических реакций. Вудворд сформулировал свои идеи (основанные на свойствах симметрии молекулярных орбиталей), опираясь на свой опыт как синтетического органического химика; он попросил Хоффмана провести теоретические расчеты для проверки этих идей, используя разработанный Хоффманом метод Extended Hückel. Прогнозы, сделанные этими правилами, известными как «правила Вудварда – Хоффмана», были подтверждены многочисленными экспериментами. Хоффман разделил Нобелевскую премию 1981 года за эту работу с Кеничи Фукуи, японским химиком, который провел аналогичные исследования, используя другой подход; Вудворд умер в 1979 году, и Нобелевские премии не присуждаются посмертно.

Семья

В 1938 году он женился на Ирже Пуллман; у них родились две дочери: Сиири Анна (род. 1939) и Жан Кирстен (род. 1944). В 1946 году он женился на Эвдоксии Мюллер, художнице и технике, с которой познакомился в компании Polaroid Corp. В этом браке, который продлился до 1972 года, родились дочь и сын: Кристал Элизабет (род. 1947) и Эрик Ричард Артур (род. 1953). Его самая продолжительная известная лекция определила единицу времени, известную как "Вудворд", а все последующие лекции оценивались как доли "милли Вудвордов". Во время многих из них он отказывался от использования слайдов и рисовал структуры разноцветным мелом. Обычно, начиная лекцию, Вудвард раскладывал на столе два больших белых платка. На одном из них аккуратно в ряд выкладывались четыре или пять новых кусочков мела разных цветов. На другом платке размещался столь же внушительный ряд сигарет, которые он поджигал от предыдущей. Его четверговые семинары в Гарварде часто продолжались далеко за полночь. Он испытывал особую тягу к синему цвету, и многие его костюмы, автомобиль и даже парковочное место были выкрашены в синий.