Онхоцеркоз: речная слепота и другие проявления паразитарной инфекции.

Введение

Гельминтоз человека (инфекция паразитами)

Онхоцеркоз, также известный как речная слепота, – это заболевание, вызываемое заражением паразитическим червем Onchocerca volvulus. Симптомы включают сильный зуд, узелки под кожей и слепоту. Эти мухи обитают вблизи рек, что и обусловило распространенное название болезни. Попав в организм человека, черви производят личинок, которые мигрируют к коже, где могут заразить следующую черную муху, которая кусает человека. Вакцины против этого заболевания не существует. Профилактические меры включают использование репеллентов и подходящей одежды. Антибиотик доксициклин ослабляет червей, уничтожая связанную с ними бактерию Wolbachia, и также рекомендуется некоторыми специалистами. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), по состоянию на 2017 год около 20,9 миллиона человек были инфицированы онхоцеркозом, и приблизительно 1,15 миллиона из них имеют ту или иную степень потери зрения вследствие инфекции. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) относит онхоцеркоз к пренебрегаемым тропическим болезням.

Причина

Онхоцеркоз – паразитарная инфекция, вызываемая нематодой Onchocerca volvulus. Личинки O. volvulus проникают в организм человека при укусе инфицированной взрослой самки мухи рода Simulium. После этого созревание червей под кожей хозяина может занимать до трех месяцев. Черви получают питательные вещества для роста в основном из крови человека, но также могут использовать и другие жидкости организма, такие как спинномозговая жидкость и моча.

Реакция Мазотти

Реакция Маззотти, впервые описанная в 1948 году, – это комплекс симптомов, наблюдаемый у пациентов после лечения онхоцеркоза препаратом диэтилкарбамазин (DEC). Реакции Маззотти могут угрожать жизни и характеризуются лихорадкой, крапивницей, увеличенными и болезненными лимфатическими узлами, тахикардией, гипотензией, артралгией, отеками и болью в животе, возникающими в течение семи дней после начала лечения микрофиляриаза. Это явление настолько распространено при применении DEC, что препарат используется в качестве основы кожного теста для подтверждения диагноза. На кожу накладывается пластырь с препаратом, и если пациент инфицирован микрофиляриями O. volvulus, в месте нанесения появляется локальный зуд и крапивница.

Болезнь кивнуния

Это необычная форма эпидемической эпилепсии, связанная с онхоцеркозом, хотя окончательная связь не установлена. Этот синдром был впервые описан в Танзании Луизой Жилек Аалл, норвежским психиатром, практикующим в Танзании, в 1960-х годах. Он наиболее часто встречается в Уганде и Южном Судане. Он проявляется у ранее здоровых детей в возрасте от 5 до 15 лет, часто провоцируется приемом пищи или низкими температурами и сопровождается когнитивными нарушениями. Судороги возникают часто и могут быть трудно поддаваться контролю. Электроэнцефалограмма показывает отклонения, но цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) обычно в норме или демонстрируют неспецифические изменения. При наличии аномалий на МРТ, они чаще всего локализуются в гиппокампе.

Устранение

В 1995 году Африканская программа борьбы с онхоцеркозом (APOC) начала работу по ликвидации онхоцеркоза в африканских странах, где заболевание было эндемичным. Инициатива опиралась главным образом на использование противопаразитарного препарата ивермектина. Целью инициативы было создание системы лечения ивермектином, ориентированной на местные сообщества, для людей, находящихся в группе риска заражения. Общая заболеваемость снизилась. Программа APOC завершилась в 2015 году, а некоторые аспекты ее работы были переданы расширенной специальной программе ВОЗ по ликвидации заброшенных тропических болезней (ESPEN). Как и в Америке, цель ESPEN – сотрудничество с министерствами здравоохранения и партнерскими неправительственными организациями для ликвидации передачи онхоцеркоза. Это требует последовательного ежегодного лечения 80% населения в эндемичных районах в течение не менее 10–12 лет, что соответствует продолжительности жизни взрослого червя. Ни одна африканская страна пока не подтвердила ликвидацию онхоцеркоза, но лечение было прекращено в некоторых районах (например, в Нигерии) после проведения эпидемиологических и энтомологических исследований, которые не выявили продолжающейся передачи. В 1992 году была запущена Программа ликвидации онхоцеркоза для стран Америки (OEPA). 29 июля 2013 года Панамериканская организация здравоохранения (PAHO) объявила, что после 16 лет усилий Колумбия стала первой страной в мире, ликвидировавшей онхоцеркоз. Странами, получившими подтверждение ликвидации, стали Колумбия (2013 год), Эквадор (2015 год) и Гватемала (2016 год). Ключевым фактором ликвидации стало массовое применение ивермектина. Прогноз OEPA заключался в том, что к 2012 году заболевание будет ликвидировано во всех оставшихся странах Америки. В сентябре 2015 года OEPA объявила, что онхоцеркоз остался только в отдаленном регионе на границе Бразилии и Венесуэлы. В этом районе проживает коренное население Яномами. В настоящее время не существует вакцины для профилактики инфекции онхоцеркозом у людей. Это связано с необходимостью учитывать два потенциальных профиля целевого продукта (ТПП) при разработке вакцины против онхоцеркоза. Это включает разработку профилактической вакцины для детей в возрасте до пяти лет, поскольку эта группа населения не получает ивермектин. Также необходима разработка терапевтической вакцины, направленной на взрослых червей, микрофилярии и возбудителей патологии и передачи, или на все эти компоненты, для детей и взрослых, инфицированных O. volvulus.

In 1995, the African Programme for Onchocerciasis Control (APOC) initiated to eliminate onchocerciasis from African countries in which the disease was endemic. The initiative relied primarily on the use of the antiparasitic drug ivermectin. The initiative was to set up community directed treatment with ivermectin for those at risk of infection. Overall transmission has declined. The APOC ended in 2015 and aspects of its work has been taken over by the WHO Expanded Special Programme for the Elimination of Neglected Tropical Diseases (ESPEN). As in the Americas, the objective of ESPEN is working with Government Health Ministries and partner non governmental organizations, toward elimination of transmission of onchocerciasis. This requires consistent annual treatment of 80% of the population in endemic areas for at least 10–12 years, the life span of the adult worm. No African country has so far verified elimination of onchocerciasis, but treatment has stopped in some areas (e. g. Nigeria), following epidemiological and entomological assessments that indicated that no ongoing transmission could be detected. In 1992, the Onchocerciasis Elimination Programme for the Americas (OEPA), was launched. On July 29, 2013, the Pan American Health Organization (PAHO) announced that after 16 years of efforts, Colombia had become the first country in the world to eliminate onchocerciasis. Countries that received verification of elimination were Colombia in 2013, Ecuador in 2015, and Guatemala in 2016. The key factor in elimination was mass administration of ivermectin. The OEPA projection was that the disease would be eliminated from all remaining countries in the Americas by 2012. In September 2015, the OEPA announced that onchocerciasis only remained in a remote region on the border of Brazil and Venezuela. The area is home to the Yanomami indigenous people. No vaccine to prevent onchocerciasis infection in humans is available. This is due to two potential target product profiles (TPPs) that have to be in consideration when developing a vaccine for onchocerciasis. This includes the development of a preventive vaccine for use in children five years or less in age, as this population does not receive ivermectin. Development of a therapeutic vaccine is also necessary that targets adult worms, microfilariae, and the causative agents of pathology and transmission, or both, for children and adults with O. volvulus infection.

Лечение

В программах массового применения лекарственных средств (MDA) для лечения онхоцеркоза используется ивермектин (торговое название: Mectizan). Ивермектин вводится четыре раза в год и будет непрерывно применяться в течение 10–14 лет из-за продолжительности жизни взрослого червя. Однако он снижает заболеваемость и продемонстрировал многообещающие результаты в отношении элиминации в некоторых эндемичных районах Африки.

Лечение ивермектином особенно эффективно, поскольку его необходимо принимать только один или два раза в год, оно не требует охлаждения и обладает широким запасом безопасности, что позволяет широко использовать его работникам здравоохранения, имеющим минимальную подготовку. Пациенты, принимающие препарат для лечения онхоцеркоза, могут испытывать побочные эффекты в течение 1–2 дней после его применения. Симптомы могут включать крапивницу, зуд, лихорадку, дерматит, миалгию, отечность лица и конечностей или постуральную гипотензию. В четырех отдельных исследованиях, проведенных на протяжении десяти лет с использованием различных схем дозирования доксициклина для индивидуального лечения, было установлено, что доксициклин эффективен в стерилизации самок червей и снижении их численности в течение четырех–шести недель. Исследования других антибиотиков, таких как рифампицин, показали его эффективность в моделях на животных в отношении снижения количества *Wolbachia* как альтернативы, так и в дополнение к доксициклину. Однако лечение доксициклином требует ежедневного приема в течение не менее четырех–шести недель, что затрудняет его применение в пораженных районах. Ивермектин непосредственно воздействует на личиночную стадию микрофилярий *O. volvulus*; они парализуются и могут быть уничтожены эозинофилами и макрофагами. Он не убивает взрослых самок (макрофилярий), но заставляет их прекратить выделение микрофилярий, возможно, путем парализации репродуктивного тракта.

Моксидектин

После двух десятилетий исследований моксидектин был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2018 году для применения у лиц в возрасте 12 лет и старше. Продолжающиеся исследования направлены на определение доз, безопасных для детей в возрасте от 4 до 11 лет. Пероральная доза моксидектина для взрослых и детей старше 12 лет составляет 8 мг в однократной дозе. Было установлено, что моксидектин более эффективно подавляет микрофилярии *O. volvulus* и на более длительный срок, чем лечение ивермектином, с максимальным снижением количества микрофилярий в коже через один месяц после лечения. Через шесть месяцев после лечения у многих пациентов, получавших моксидектин, микрофилярии в коже не обнаруживаются.

Эпидемиология

В 2017 году этим паразитом заразились около 21 миллиона человек, примерно 1,2 миллиона из них потеряли зрение. По состоянию на 2017 год около 99% случаев онхоцеркоза приходилось на Африку. Более 85 миллионов человек проживают в эндемичных районах, половина из них – в Нигерии. Еще 120 миллионов человек подвержены риску заражения. Основная среда обитания Onchocerca volvulus – быстротекущие реки, онхоцеркоз чаще встречается вдоль крупных рек в северных и центральных регионах Африки, при этом количество случаев уменьшается по мере удаления от рек. Многократное воздействие мокрецов Simulium увеличивает численность взрослых червей и микрофилярий в организме хозяина. Риск заражения онхоцеркозом для случайных путешественников невелик, поскольку обычно требуется несколько воздействий, в то время как у лиц, находящихся в стране длительное время, таких как миссионеры или долгосрочные волонтеры, риск выше. Онхоцеркоз был ликвидирован в северном очаге в штате Чиапас, Мексика, а очаг в штате Оахака, Мексика, где обитал Onchocerca volvulus, после нескольких лет лечения ивермектином был признан свободным от передачи паразита. В апреле 2013 года Колумбия стала первой страной, достигшей ликвидации онхоцеркоза, что было подтверждено Всемирной организацией здравоохранения. В последующие три года Эквадор, Гватемала и Мексика также были признаны странами, ликвидировавшими онхоцеркоз, благодаря применению ивермектина. Наибольшее число инфицированных наблюдается в городах Нигерии, Камеруна, Эфиопии, Уганды и Конго. Согласно отчету ВОЗ за 2002 год, онхоцеркоз не привел ни к одной смерти, однако его глобальное бремя составляет 987 000 лет жизни с поправкой на инвалидность (DALY). Интенсивный зуд один составляет 60% от общего числа DALY. Инфекция снижает иммунитет и устойчивость организма к другим заболеваниям, что приводит к сокращению ожидаемой продолжительности жизни на 13 лет. Онхоцеркоз является второй ведущей причиной слепоты, вызванной инфекционными заболеваниями. Основные симптомы заболевания, такие как слепота и зуд, усугубляют бремя болезни, ограничивая способность инфицированных людей жить и работать. Наибольшему риску подвержены люди, проживающие или работающие в районах, где наиболее распространены мокрецы Simulium, в основном вблизи рек и ручьев. Наибольшее бремя болезни, связанное с укусами мокрецов, приходится на сельские сельскохозяйственные районы Африки к югу от Сахары. Онхоцеркоз распространен в тропических регионах, таких как Африка к югу от Сахары, где более 99% инфицированных проживают в 31 стране. В районах с высоким уровнем заражения симптомы онхоцеркоза могут наблюдаться у трети населения.

About 21 million people were infected with this parasite in 2017; about 1.2 million of those had vision loss. As of 2017, about 99% of onchocerciasis cases occurred in Africa. Over 85 million people live in endemic areas, and half of these reside in Nigeria. Another 120 million people are at risk for contracting the disease. The Onchocerca volvulus main habitat is fast flowing rivers, Onchocerciasis is more commonly found along the large rivers in northern and central regions of Africa, with cases decreasing with distance from the rivers. Multiple exposure to Simulium blackflies raise the number of adult worms and microfilariae that are present in the host. Risk of contracting Onchocerciasis for casual travelers is low, since it often takes several exposures, while travelers that stay for longer visits such as missionaries or long term volunteers have a greater risk of contracting Onchocerciasis. Onchocerciasis was eliminated in the northern focus in Chiapas, Mexico, and the focus in Oaxaca, Mexico, where Onchocerca volvulus existed, was determined, after several years of treatment with ivermectin, as free of the transmission of the parasite. In April 2013, Colombia became the first country to achieve elimination of Onchocerciasis, verified by the World Health Organization. In the following three years, Ecuador and Guatemala, along with Mexico have been verified to have eliminated Onchocerciasis, with the use of ivermectin. Cities in Nigeria, Cameroon, Ethiopia, Uganda, and the Congo by far have had the largest amount of infected individuals. According to a 2002 WHO report, onchocerciasis has not caused a single death, but its global burden is 987,000 disability adjusted life years (DALYs). The severe pruritus alone accounts for 60% of the DALYs. Infection reduces the host's immunity and resistance to other diseases, which results in an estimated reduction in life expectancy of 13 years. Onchocerciasis is the second leading cause of blindness from infectious causes. Main disease symptoms, such as blindness and itching, contribute to disease burden by limiting the infected individuals ability to live and work. Individuals most at risk are those who live or work in areas where Simulium blackflies are most common, mostly near rivers and streams. Rural agricultural areas in sub Saharan Africa see the most disease burden by blackfly bites. Onchocerciasis common to tropical environments, like that of sub Saharan Africa, where more than 99% percent of infected individuals occupy the 31 countries. Areas with high infection rates may experience up to one third of residents affected by onchocerciasis symptoms.

История

Онхоцеркоз возник в Африке и был занесен в Америку работорговлей, как часть Колумбийского обмена, который принес в Новый Свет и другие болезни Старого Света, такие как желтая лихорадка. Результаты филогенетического исследования середины 90-х годов подтверждают такое занесение в Новый Свет. Последовательности ДНК штаммов саванны и тропических лесов в Африке различаются, в то время как американские штаммы идентичны штаммам саванны Западной Африки. Микрофилярийный паразит, вызывающий заболевание, был впервые идентифицирован в 1874 году ирландским военно-морским хирургом Джоном О’Ниллом, который пытался установить причину распространенного кожного заболевания на западном побережье Африки, известного как "крау-крау". Немецкий зоолог Рудольф Лёкарт позже исследовал образцы того же филяриального червя, отправленные из Африки немецким врачом-миссионером в 1890 году, и назвал организм Filaria volvulus. Родольфо Роблес и Рафаэль Пачеко в Гватемале впервые упомянули об глазной форме заболевания в Америке около 1915 года. Они описали тропическую червейную инфекцию, вызванную взрослыми Onchocerca, которая включала воспаление кожи, особенно лица ("erisipela de la costa"), и глаз. Заболевание, обычно называемое "филяриальной слепотой", а позднее – "болезнью Роблеса", было распространено среди рабочих кофейных плантаций. Проявления включали подкожные узелки, поражения переднего отдела глаза и дерматит. Роблес отправил образцы французскому паразитологу Эмилю Брампту, который в 1919 году назвал его O. caecutiens, указывая на то, что паразит вызывает слепоту (латинское "caecus" означает слепой). О заболевании также сообщалось в Мексике. К началу 1920-х годов общепринятым стало мнение, что филярии в Африке и Центральной Америке морфологически неразличимы и идентичны тем, что описал О’Нилл 50 лет назад. Роблес предположил, что переносчиком заболевания является черная муха Simulium. Шотландский врач Дональд Блэклок из Ливерпульской школы тропической медицины подтвердил этот способ передачи в ходе исследований в Сьерра-Леоне. Эксперименты Блэклока включали повторное заражение мух Simulium, подвергшихся воздействию участков кожи инфицированных пациентов с узелками, что позволило прояснить жизненный цикл паразита Onchocerca. Блэклок и другие не обнаружили никаких признаков заболевания глаз в Африке. В 1930 году бельгийский офтальмолог Жан Хиссет обнаружил, что этот организм является причиной "речной слепоты" в Бельгийском Конго. Некоторые пациенты сообщали о видении спутанных нитей или червей, которые были микрофиляриями, свободно плавающими в водянистой влаге передней камеры глаза. Блэклок и Стронг полагали, что африканский червь не поражает глаза, но Хиссет сообщил, что у 50% пациентов с онхоцеркозом вблизи реки Санкуру в Бельгийском Конго были заболевания глаз, а 20% были слепы. Хиссет выделил микрофилярии из энуклеированного глаза и описал типичные рубцы хориоретина, позже названные "фондом Хиссет-Ридли" в честь другого офтальмолога Гарольда Ридли, который также проводил обширные наблюдения за пациентами с онхоцеркозом на северо-западе Ганы и опубликовал свои результаты в 1945 году. Ридли первым предположил, что заболевание было занесено работорговлей. Международное научное сообщество первоначально отнеслось скептически к выводам Хиссетта, но они были подтверждены Гарвардской африканской экспедицией 1934 года под руководством американского врача по тропической медицине Ричарда П. Стронга.

Onchocerca originated in Africa and was exported to the Americas by the slave trade, as part of the Columbian exchange that introduced other old world diseases such as yellow fever into the New World. Findings of a phylogenetic study in the mid 90s are consistent with an introduction to the New World in this manner. DNA sequences of savannah and rainforest strains in Africa differ, while American strains are identical to savannah strains in western Africa. The microfilarial parasite that causes the disease was first identified in 1874 by an Irish naval surgeon, John O'Neill, who was seeking to identify the cause of a common skin disease along the west coast of Africa, known as "craw craw". Rudolf Leuckart, a German zoologist, later examined specimens of the same filarial worm sent from Africa by a German missionary doctor in 1890 and named the organism Filaria volvulus. Rodolfo Robles and Rafael Pacheco in Guatemala first mentioned the ocular form of the disease in the Americas about 1915. They described a tropical worm infection with adult Onchocerca that included inflammation of the skin, especially the face ('erisipela de la costa'), and eyes. The disease, commonly called the "filarial blinding disease", and later referred to as "Robles disease", was common among coffee plantation workers. Manifestations included subcutaneous nodules, anterior eye lesions, and dermatitis. Robles sent specimens to Émile Brumpt, a French parasitologist, who named it O. caecutiens in 1919, indicating the parasite caused blindness (Latin "caecus" meaning blind). The disease was also reported as being common in Mexico. By the early 1920s, it was generally agreed that the filaria in Africa and Central America were morphologically indistinguishable and the same as that described by O'Neill 50 years earlier. Robles hypothesized that the vector of the disease was the day biting black fly, Simulium. Scottish physician Donald Blacklock of the Liverpool School of Tropical Medicine confirmed this mode of transmission in studies in Sierra Leone. Blacklock's experiments included the re infection of Simulium flies exposed to portions of the skin of infected subjects on which nodules were present, which led to elucidation of the life cycle of the Onchocerca parasite. Blacklock and others could find no evidence of eye disease in Africa. Jean Hissette, a Belgian ophthalmologist, discovered in 1930 that the organism was the cause of a "river blindness" in the Belgian Congo. Some of the patients reported seeing tangled threads or worms in their vision, which were microfilariae moving freely in the aqueous humor of the anterior chamber of the eye. Blacklock and Strong had thought the African worm did not affect the eyes, but Hissette reported that 50% of patients with onchocerciasis near the Sankuru river in the Belgian Congo had eye disease and 20% were blind. Hisette Isolated the microfilariae from an enucleated eye and described the typical chorioretinal scarring, later called the "Hissette Ridley fundus" after another ophthalmologist, Harold Ridley, who also made extensive observations on onchocerciasis patients in north west Ghana, publishing his findings in 1945. Ridley first postulated that the disease was brought by the slave trade. The international scientific community was initially skeptical of Hisette's findings, but they were confirmed by the Harvard African Expedition of 1934, led by Richard P. Strong, an American physician of tropical medicine.

Общество и культура

С 1987 года ивермектин предоставляется бесплатно для использования у людей компанией Merck в рамках программы пожертвований Mectizan (MDP). MDP работает совместно с министерствами здравоохранения и неправительственными организациями развития, такими как Всемирная организация здравоохранения, для предоставления бесплатного ивермектина нуждающимся в нем людям в эндемичных районах. Благодаря совместным усилиям НПО и ВОЗ онхоцеркоз больше не является препятствием в социально-экономическом развитии. В 2015 году Уильям К. Кэмпбелл и Сатоси Омура были удостоены половины Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие семейства соединений авермектина, предшественника ивермектина. Последний способствовал снижению заболеваемости лимфатическим филяриазом и онхоцеркозом. Правительство Уганды, сотрудничающее с программой Центра Картера по борьбе с речной слепотой с 1996 года, изменило стратегию распространения Мектизана. Система распределения, осуществляемая преимущественно мужчинами-добровольцами, не смогла эффективно использовать традиционные родственные связи и роли. В 2014 году программа перешла от работы с командами здравоохранения в сельской местности к привлечению дистрибьюторов из числа местных жителей, отдавая приоритет женщинам с целью обеспечения информирования каждого члена их семьи и круга общения о речной слепоте и предоставления им Мектизана. В 2021 году Нигерия имела самую высокую распространенность инфекций онхоцеркоза в мире, и на долю этих инфекций приходилось 30,2% случаев слепоты в стране. Исследование, проведенное в западной Нигерии, показало, что местные жители верили в необходимость паразитарного воздействия болезни для стимуляции фертильности, а также считали, что болезнь передается всеми жителями.

Исследования

Животные модели для изучения этого заболевания несколько ограничены, поскольку паразит обитает только у приматов, однако существуют близкие аналоги. Litomosoides sigmodontis, который естественным образом заражает хлопковые крысы, полностью развивается у мышей BALB/c. Onchocerca ochengi, ближайший родственник O. volvulus, обитает во внутрикожных полостях у крупного рогатого скота и также переносится черными мухами. Обе системы являются полезными, но не полностью точными моделями животных. Исследование, проведенное в Гане среди 2501 человека, показало, что уровень заболеваемости удвоился в период с 2000 по 2005 год, несмотря на проводимое лечение, что указывает на развитие у паразита устойчивости к препарату. Клиническое испытание другого противопаразитарного средства, моксидектина (производимого компанией Wyeth), началось 1 июля 2009 года (NCT00790998). В обзоре Кокрана были сопоставлены результаты лечения пациентов, получавших только ивермектин, и пациентов, получавших доксициклин в сочетании с ивермектином. Хотя существенных различий в большинстве показателей, связанных со зрением, между двумя схемами лечения не было выявлено, имелись данные низкого качества, свидетельствующие о том, что лечение доксициклином в сочетании с ивермектином приводило к улучшению состояния при иридоциклите и пунктифном кератите по сравнению с лечением только ивермектином. В 2017 году ВОЗ создала техническую консультативную подгруппу по онхоцеркозу (OTS) для дальнейших исследований и определения регионов, нуждающихся в применении лекарственных препаратов. OTS также выявляет регионы, эндемичные как по онхоцеркозу, так и по лимфатическому филяриазу, для обеспечения надлежащего лечения обоих заболеваний. ВОЗ уделяет приоритетное внимание исследованиям, направленным на элиминацию онхоцеркоза. К исследовательским подходам относятся: совершенствование работы с маргинализированными группами населения, расширение картографирования эндемичных районов онхоцеркоза, улучшение и стандартизация информации о массовой медикаментозной терапии, разработка диагностических методов, стратегий надзора и терапевтических подходов.