Дженерики: Фармацевтические эквиваленты оригинальных препаратов.

Введение

Фармацевтический эквивалент оригинального препарата

Дженерик (или просто генерический препарат) – это лекарственное средство, содержащее то же самое химическое вещество, что и препарат, первоначально защищенный патентными правами. Продажа дженериков разрешается после истечения срока действия патентов на оригинальный препарат. Поскольку действующее химическое вещество идентично, медицинский профиль дженерика сопоставим по эффективности с оригинальным препаратом на момент, когда он был запатентован. Дженерик содержит тот же активный фармацевтический ингредиент (API), что и оригинал, но может отличаться по некоторым характеристикам, таким как технология производства, лекарственная форма, вспомогательные вещества, цвет, вкус и упаковка. (Использование FDA слова "идентичный" является юридической интерпретацией, а не буквальным соответствием.) Биофармацевтические препараты, такие как моноклональные антитела, биологически отличаются от препаратов с малыми молекулами. Биосимиляры содержат активные фармацевтические ингредиенты, почти идентичные оригинальному продукту, и обычно регулируются более строгими правилами, но они не являются дженериками, поскольку их активные ингредиенты не идентичны активным ингредиентам референтного препарата. В большинстве случаев дженерики становятся доступными после истечения срока действия патентной защиты, предоставленной первоначальному разработчику лекарственного средства. Появление дженериков на рынке часто приводит к значительному снижению цен как на оригинальный препарат, так и на его генерические аналоги. В большинстве стран патенты обеспечивают 20 лет защиты. Однако многие страны и регионы, такие как Европейский Союз и Соединенные Штаты, могут предоставлять дополнительную защиту сроком до пяти лет ("восстановление срока действия патента"), если производители выполняют определенные условия, например, проводят клинические испытания для педиатрических пациентов. Производители, оптовики, страховые компании и аптеки могут повышать цены на различных этапах производства и дистрибуции. По данным анализа, проведенного Ассоциацией генерических фармацевтических компаний в 2014 году, дженерики составляли 88% от 4,3 миллиарда выписанных в Соединенных Штатах рецептов. "Брендовые дженерики", в свою очередь, определяются FDA и Национальной службой здравоохранения как "продукты, которые (a) являются новыми лекарственными формами непатентованных препаратов, произведенных производителем, не являющимся первоначальным разработчиком молекулы, или (b) молекулярной копией непатентованного препарата с торговым названием". Поскольку компания, производящая брендовые дженерики, может тратить меньше средств на исследования и разработки, она может инвестировать преимущественно в маркетинг, что позволяет получать более высокую прибыль и снижать затраты. Например, основная часть доходов компании Ranbaxy, которая сейчас принадлежит Sun Pharma, поступала от брендовых дженериков.

A generic drug (or simply generic) is a pharmaceutical drug that contains the same chemical substance as a drug that was originally protected by chemical patents. Generic drugs are allowed for sale after the patents on the original drugs expire. Because the active chemical substance is the same, the medical profile of generics is equivalent in performance compared to their performance at the time when they were patented drugs. A generic drug has the same active pharmaceutical ingredient (API) as the original, but it may differ in some characteristics such as the manufacturing process, formulation, excipients, color, taste, and packaging. (The FDA's use of the word "identical" is a legal interpretation, not literal.) Biopharmaceuticals, such as monoclonal antibodies, differ biologically from small molecule drugs. Biosimilars have active pharmaceutical ingredients that are almost identical to the original product and are typically regulated under an extended set of rules, but they are not the same as generic drugs as the active ingredients are not the same as those of their reference products. In most cases, generic products become available after the patent protections afforded to the drug's original developer expire. Once generic drugs enter the market, competition often leads to substantially lower prices for both the original brand name product and its generic equivalents. In most countries, patents give 20 years of protection. However, many countries and regions, such as the European Union and the United States, may grant up to five years of additional protection ("patent term restoration") if manufacturers meet specific goals, such as conducting clinical trials for pediatric patients. Manufacturers, wholesalers, insurers, and drugstores can all increase prices at various stages of production and distribution. In 2014, according to an analysis by the Generic Pharmaceutical Association, generic drugs accounted for 88 percent of the 4.3 billion prescriptions filled in the United States. "Branded generics" on the other hand are defined by the FDA and National Health Service as "products that are (a) either novel dosage forms of off patent products produced by a manufacturer that is not the originator of the molecule, or (b) a molecule copy of an off patent product with a trade name." Since the company making branded generics can spend little on research and development, it is able to spend on marketing alone, thus earning higher profits and driving costs down. For example, the largest revenues of Ranbaxy, now owned by Sun Pharma, came from branded generics.

Номенклатура

Названия дженериков формируются с использованием стандартизированных аффиксов, которые позволяют различать препараты как между классами, так и внутри классов, и указывают на их механизм действия.

Экономика

Когда фармацевтическая компания впервые выводит лекарственный препарат на рынок, это обычно происходит на основании патента, который до истечения срока его действия компания может использовать для защиты от конкурентов, подавая на них в суд за нарушение патентных прав. Фармацевтические компании, разрабатывающие новые лекарства, как правило, инвестируют только в перспективные кандидаты с надежной патентной защитой, чтобы возместить затраты на разработку (включая расходы на препараты, которые не проходят клинические испытания) и получить прибыль. По оценкам, в 2003 году средняя стоимость разработки, тестирования и получения одобрения регулирующих органов для нового лекарственного препарата с новым химическим веществом составляла до 800 миллионов долларов США, а в 2014 году – до 2,6 миллиарда долларов США. Фармацевтические компании, выводящие на рынок новые продукты, используют различные стратегии расширения продуктовой линейки для продления периода эксклюзивности, некоторые из которых критикуются как попытки обойти систему и называются "вечнозеленением". Однако в какой-то момент патентная защита прекращается. Крупные фармацевтические компании часто тратят миллионы долларов на защиту своих патентов от конкуренции со стороны генерических препаратов. Генерические лекарства обычно продаются по значительно более низким ценам, чем оригинальные, и с меньшей прибылью. Это связано с тем, что после истечения срока действия патента конкуренция между производителями возрастает. Цены зачастую достаточно низки, чтобы жители менее благополучных стран могли себе их позволить. Компании, производящие генерики, также могут извлекать выгоду из предыдущих маркетинговых усилий компании-производителя оригинального препарата, включая рекламу, презентации медицинских представителей и распространение бесплатных образцов. Многие препараты, представленные производителями генериков, уже находятся на рынке в течение десяти лет или более и могут быть хорошо известны пациентам и врачам, хотя часто под торговым названием оригинала. Индия является одним из мировых лидеров на рынке генерических лекарств, экспортируя препараты на сумму 20,0 миллиарда долларов США в 2019–20 финансовом году (апрель–март). Индия экспортирует генерики в США и Европейский Союз. Кроме того, по данным аналитических агентств, мировой рынок генерических лекарств оценивался в 465,96 миллиона долларов США в 2021 году и, как ожидается, вырастет на 5,5% в период с 2022 по 2028 год. В Соединенном Королевстве цены на генерические лекарства регулируются государством посредством системы возмещения расходов. Цена, которую платят фармацевты и врачи, определяется главным образом количеством владельцев лицензий, стоимостью оригинального препарата и простотой его производства. Типичный график снижения цен имеет форму "волнистой" кривой, которая обычно начинается с цены оригинального препарата в день выхода генерика на рынок, а затем снижается по мере усиления конкуренции. Через несколько лет кривая обычно выравнивается примерно на уровне 20% от первоначальной цены оригинального препарата. Примерно в 20% случаев цена "подскакивает": некоторые владельцы лицензий покидают рынок, когда цена падает ниже их себестоимости, после чего цена временно растет, пока владельцы лицензий не вернутся на рынок с новыми запасами. В 2016–17 годах Национальная служба здравоохранения Великобритании (NHS) потратила около 4,3 миллиарда фунтов стерлингов на генерические лекарства. В 2012 году 84% рецептов в США были выполнены генерическими препаратами, а в 2014 году использование генериков в США привело к экономии 254 миллиарда долларов в сфере здравоохранения. Большинство развитых стран требуют от производителей генериков доказать биоэквивалентность их препаратов оригинальным. Биоэквивалентность не означает, что генерики должны быть идентичны оригинальному препарату ("фармацевтический эквивалент"). Могут существовать химические различия, например, использоваться другая соль или эфир. Различные неактивные ингредиенты могут приводить к тому, что генерик будет выглядеть иначе, чем оригинальный препарат. Однако терапевтический эффект препарата должен быть одинаковым ("фармацевтическая альтернатива"). Большинство препаратов с малыми молекулами признаются биоэквивалентными, если их фармакокинетические параметры, такие как площадь под кривой (AUC) и максимальная концентрация (Cmax), находятся в пределах 90% доверительного интервала 80–125%; большинство одобренных генериков в США соответствуют этому диапазону. Для более сложных продуктов – таких как ингаляторы, трансдермальные системы доставки, липосомальные препараты или биосимиляры – продемонстрировать фармакодинамическую или клиническую эквивалентность сложнее.

When a pharmaceutical company first markets a drug, it is usually under a patent that, until it expires, the company can use to exclude competitors by suing them for patent infringement. Pharmaceutical companies that develop new drugs generally only invest in drug candidates with strong patent protection as a strategy to recoup their costs of drug development (including the costs of the drug candidates that fail) and to make a profit. The average cost to a brand name company of discovering, testing, and obtaining regulatory approval for a new drug, with a new chemical entity, was estimated to be as much as US$800 million in 2003 and US$2.6 billion in 2014. Drug companies that bring new products have several product line extension strategies they use to extend their exclusivity, some of which are seen as gaming the system and labeled "evergreening" by critics, but at some point there is no patent protection available. Large pharmaceutical companies often spend millions protecting their patents from generic competition. Generic drugs are usually sold for significantly lower prices than their branded equivalents and at lower profit margins. One reason for this is that competition increases among producers when a drug is no longer protected by patents. The prices are often low enough for users in less prosperous countries to afford them. Generic drug companies may also receive the benefit of the previous marketing efforts of the brand name company, including advertising, presentations by drug representatives, and distribution of free samples. Many drugs introduced by generic manufacturers have already been on the market for a decade or more and may already be well known to patients and providers, although often under their branded name. India is a leading country in the world's generic drugs market, exporting US$20.0 billion worth of drugs in the 2019–20 (April–March) year. India exports generic drugs to the United States and the European Union. also the according to market research community the Global Generic Drugs Market was evaluated US$465.96 million in 2021 and is expected to rise with a CAGR of 5.5% from 2022 2028 during the forecast period. In the United Kingdom, generic drug pricing is controlled by the government's reimbursement rate. The price paid by pharmacists and doctors is determined mainly by the number of license holders, the sales value of the original brand, and the ease of manufacture. A typical price decay graph will show a "scalloped" curve, which usually starts at the brand name price on the day of generic launch and then falls as competition intensifies. After some years, the graph typically flattens out at approximately 20% of the original brand price. In about 20% of cases, the price "bounces": Some license holders withdraw from the market when the selling price dips below their cost of goods, and the price then rises for a while until the license holders re enter the market with new stock. The NHS spent about £4.3 billion on generic medicines in 2016–17. In 2012, 84 percent of prescriptions in the US were filled with generic drugs, and in 2014, the use of generic drugs in the United States led to US$254 billion in health care savings. Most developed nations require generic drug manufacturers to prove that their formulations are bioequivalent to their brand name counterparts. Bioequivalence does not mean generic drugs must be exactly the same as the brand name product ("pharmaceutical equivalent"). Chemical differences may exist; a different salt or ester may be used, for instance. Different inactive ingredients means that the generic may look different from the originator brand. However, the therapeutic effect of the drug must be the same ("pharmaceutical alternative"). Most small molecule drugs are accepted as bioequivalent if their pharmacokinetic parameters of area under the curve (AUC) and maximum concentration (Cmax) are within a 90% confidence interval of 80–125%; most approved generics in the US are well within this limit. For more complex products—such as inhalers, patch delivery systems, liposomal preparations, or biosimilar drugs—demonstrating pharmacodynamic or clinical equivalence is more challenging.

Соединенные Штаты

В 1984 году был принят Закон о конкуренции цен на лекарственные средства и восстановлении сроков действия патентов, неофициально известный как Закон Хэтча-Ваксмана, который стандартизировал процедуры признания генерических лекарственных препаратов. В 2007 году FDA запустила Инициативу по повышению ценности и эффективности генерических препаратов (GIVE): это была попытка модернизировать и упростить процесс одобрения генерических лекарств, а также увеличить количество и разнообразие доступных генерических продуктов. Прежде чем компания сможет вывести на рынок генерический препарат, ей необходимо подать в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) сокращенное регистрационное досье (Abbreviated New Drug Application – ANDA), чтобы продемонстрировать терапевтическую эквивалентность ранее одобренному «референтному лекарственному средству» и доказать, что она может безопасно и стабильно производить этот препарат. (Этот диапазон является частью статистического расчета и не означает, что генерические лекарства могут отличаться от оригинальных препаратов на 25 процентов.) FDA оценила 2070 исследований, проведенных в период с 1996 по 2007 год, которые сравнивали всасывание оригинальных и генерических лекарств в организм человека. Средняя разница во всасывании между генерическим и оригинальным препаратом составила 3,5 процента, что сопоставимо с разницей между двумя сериями оригинального лекарственного средства. Неинновационные версии биологических лекарственных препаратов, известные как биосимиляры, требуют клинических испытаний для оценки иммуногенности в дополнение к тестам, подтверждающим биоэквивалентность. Эти продукты не могут быть полностью идентичными из-за вариабельности между сериями и их биологической природы, и они подлежат дополнительным правилам. После одобрения заявки FDA добавляет генерический препарат в свой список одобренных лекарственных продуктов с оценкой терапевтической эквивалентности и делает пометку в списке, показывающую эквивалентность между референтным лекарственным средством и генерическим препаратом. FDA также признает лекарства, содержащие одни и те же действующие вещества, но с разной биодоступностью, и делит их на группы терапевтической эквивалентности. Например, по состоянию на 2006 год дилтиазем гидрохлорид имел четыре группы эквивалентности, все они использовали одно и то же действующее вещество, но считались эквивалентными только в пределах каждой группы. Чтобы начать продажу лекарства сразу после истечения срока действия патента на оригинальный препарат, компания, производящая генерики, должна подать свою заявку ANDA задолго до истечения срока действия патента. Это подвергает компанию-производителя генериков риску судебного иска за нарушение патента, поскольку подача заявки ANDA считается «конструктивным нарушением» патента. В случае патентного разбирательства со стороны изобретателя лекарства или владельца патента компании, производящие генерики, часто подают встречный иск, оспаривая действительность патента. Как и в любом судебном споре между частными сторонами, компании-производители оригинальных и генерических препаратов могут решить урегулировать спор. Некоторые из этих соглашений были признаны судами недействительными, когда они принимали форму соглашений о реверсных платежах по патентным спорам, в которых компания, производящая генерики, по сути, принимает плату за прекращение судебного разбирательства, задерживая вывод генерического продукта на рынок и подрывая цель Закона Хэтча-Ваксмана. Компании, производящие оригинальные препараты, иногда пытаются сохранить часть дохода от своего лекарства после истечения срока действия патентов, разрешая другой компании продавать авторизованный генерик; в отчете FTC за 2011 год было установлено, что потребители выиграли от снижения затрат, когда авторизованный генерик был представлен в течение 180-дневного периода эксклюзивности, поскольку это создало конкуренцию. Компании, производящие оригинальные препараты, также могут представить аргументы в FDA о том, что заявка ANDA не должна быть принята, подав петицию гражданина в FDA. Право отдельных лиц или организаций подавать петиции в федеральное правительство гарантируется Первой поправкой к Конституции Соединенных Штатов. По этой причине FDA приняла правила, которые, среди прочего, предусматривают, что в любое время любое «заинтересованное лицо» может запросить FDA «издать, изменить или отменить нормативный акт или приказ» и установить процедуру для этого.

Enacted in 1984, the Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act, informally known as the Hatch–Waxman Act, standardized procedures for recognition of generic drugs. In 2007, the FDA launched the Generic Initiative for Value and Efficiency (GIVE): an effort to modernize and streamline the generic drug approval process, and to increase the number and variety of generic products available. Before a company can market a generic drug, it needs to file an Abbreviated New Drug Application (ANDA) with the Food and Drug Administration, seeking to demonstrate therapeutic equivalence to a previously approved "reference listed drug" and proving that it can manufacture the drug safely and consistently. (This range is part of a statistical calculation, and does not mean that generic drugs are allowed to differ from their brand name counterparts by up to 25 percent.) The FDA evaluated 2,070 studies conducted between 1996 and 2007 that compared the absorption of brand name and generic drugs into a person's body. The average difference in absorption between the generic and the brand name drug was 3.5 percent, comparable to the difference between two batches of a brand name drug. Non innovator versions of biologic drugs, or biosimilars, require clinical trials for immunogenicity in addition to tests establishing bioequivalency. These products cannot be entirely identical because of batch to batch variability and their biological nature, and they are subject to extra rules. When an application is approved, the FDA adds the generic drug to its Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations list and annotates the list to show the equivalence between the reference listed drug and the generic. The FDA also recognizes drugs that use the same ingredients with different bioavailability and divides them into therapeutic equivalence groups. For example, as of 2006, diltiazem hydrochloride had four equivalence groups, all using the same active ingredient, but considered equivalent only within each group. In order to start selling a drug promptly after the patent on innovator drug expires, a generic company has to file its ANDA well before the patent expires. This puts the generic company at risk of being sued for patent infringement, since the act of filing the ANDA is considered "constructive infringement" of the patent. When faced with patent litigation from the drug innovator or patent holder, generic companies will often counter sue, challenging the validity of the patent. Like any litigation between private parties, the innovator and generic companies may choose to settle the litigation. Some of these settlement agreements have been struck down by courts when they took the form of reverse payment patent settlement agreements, in which the generic company basically accepts a payment to drop the litigation, delaying the introduction of the generic product and frustrating the purpose of the Hatch–Waxman Act. Innovator companies sometimes try to maintain some of the revenue from their drug after patents expire by allowing another company to sell an authorized generic; a 2011 FTC report found that consumers benefitted from lower costs when an authorized generic was introduced during the 180 day exclusivity period, as it created competition. Innovator companies may also present arguments to the FDA that the ANDA should not be accepted by filing an FDA citizen petition. The right of individuals or organizations to petition the federal government is guaranteed by the First Amendment to the United States Constitution. For this reason, the FDA has promulgated regulations that provide, among other things, that at any time, any "interested person" can request that the FDA "issue, amend, or revoke a regulation or order," and set forth a procedure for doing so.

Прием

Некоторые дженерики вызывают подозрения у врачей. Например, варфарин (Coumadin) имеет узкий терапевтический диапазон и требует частых анализов крови, чтобы убедиться, что у пациентов не наблюдается субтерапевтического или токсического уровня препарата. Исследование, проведенное в Онтарио, показало, что замена Coumadin на дженерический варфарин безопасна, но многие врачи не уверены, что их пациентам можно назначать дженерики под торговой маркой. В некоторых странах (например, в Австралии), где лекарство назначается под несколькими торговыми названиями, врачи могут не разрешать фармацевтам заменять препарат на другой бренд, если об этом не попросит сам пациент.

Мошенничество

Серия скандалов, связанных с одобрением генерических препаратов в конце 1980-х годов, подорвала доверие общественности к ним; были случаи, когда компании мошенническим путем получали данные о биоэквивалентности, используя оригинальный препарат в своих исследованиях вместо собственного продукта, а расследование Конгресса выявило коррупцию в FDA, где сотрудники принимали взятки за одобрение заявок одних генерических компаний и задерживали или отклоняли заявки других. В 2007 году радиостанция The People's Pharmacy из Северной Каролины начала сообщать о жалобах потребителей на неожиданные эффекты от генерических версий бупропиона (Веллбутрина). Впоследствии таблетки с пролонгированным высвобождением дозировкой 300 мг, производимые Impax Laboratories и реализуемые Teva Pharmaceutical Industries, были изъяты с рынка США после того, как FDA установило в 2012 году, что они не являются биоэквивалентными. Проблемы с качеством генерических лекарств – особенно произведенных за пределами Соединенных Штатов – остаются широко распространенными по состоянию на 2019 год. FDA проводит редкие – менее чем ежегодные – проверки производственных площадок за пределами США. FDA обычно предупреждает о проверках заранее, что может приводить к сокрытию проблем до прибытия инспекторов; проверки, проводимые без предварительного уведомления или с минимальным уведомлением, выявили серьезные проблемы на большинстве производственных площадок генерических лекарственных средств в Индии и Китае. Суд постановил, что компании, производящие генерики, не несут ответственности за информацию, содержащуюся или отсутствующую на упаковке оригинального препарата.

Индия

Индийское правительство начало стимулировать производство лекарственных средств индийскими компаниями в начале 1960-х годов, а затем – с принятием Закона о патентах в 1970 году. Закон о патентах упразднил патенты на состав для продуктов питания и лекарств, однако сохранил патенты на способы производства, сократив их срок действия до пяти-семи лет. Возникшее отсутствие патентной защиты создало нишу как на индийском, так и на мировом рынках, которую индийские компании заполнили, применяя обратную разработку новых способов производства недорогих лекарств. Кодекс этики, изданный Медицинским советом Индии в 2002 году, предписывает врачам назначать лекарства только под их международными непатентованными наименованиями (МНН). Индия является одним из лидеров мирового рынка генерических лекарств, а Sun Pharmaceuticals – крупнейшей фармацевтической компанией в Индии. Индийские компании, производящие дженерики, экспортировали лекарственных средств на сумму 17,3 миллиарда долларов США в 2017–2018 финансовом году (апрель–март). В период с 1945 по 2017 год исследования биоэквивалентности требовались только для дженериков лекарственных средств, срок действия патента на которые не превышал четырех лет. С 2017 года все генерические лекарственные средства определенных классов, независимо от срока их действия, должны проходить исследования биоэквивалентности для получения одобрения.

Китай

Производство дженериков является важной частью фармацевтической промышленности Китая. Западные наблюдатели отмечали отсутствие административной защиты патентов в Китае. Однако вступление во Всемирную торговую организацию способствовало укреплению патентной системы. Китай остается крупнейшим экспортером активных фармацевтических ингредиентов, обеспечивая 40% мирового рынка по оценкам на 2017 год. Исследования биоэквивалентности обязательны для новых дженериков с 2016 года, и планируется их проведение также для ранее зарегистрированных препаратов. Кроме того, требуется соответствие характеристик растворения in vitro. С 2018 года 44 класса лекарственных средств освобождены от полного тестирования (требуется только контроль растворения), а для 13 классов предусмотрено упрощенное тестирование.

Промышленность

По состоянию на 2021 год рынок дженериков традиционно доминируют несколько крупных компаний, включая Viatris (в результате слияния Mylan и Upjohn), Teva, Sandoz от Novartis и Sun Pharma. Цены на традиционные дженерики снизились, и новые компании, такие как Sun Pharma, Aurobindo Pharma и Dr. Reddy's Laboratories, а также базирующаяся в Канаде Apotex, увеличили свою долю рынка, что привело к повышенному вниманию к биосимилярам.