Введение

Экзокринальная железа у человека и других млекопитающих

Молочная железа – это экзокринальная железа у человека и других млекопитающих, которая производит молоко для кормления детенышей. Название класса млекопитающих происходит от латинского слова «mamma», означающего «грудь». Молочные железы расположены в органах, таких как грудь у приматов (например, у людей и шимпанзе), вымя у жвачных животных (например, коров, коз, овец и оленей) и соски у других животных (например, собак и кошек). Лакторея, эпизодическое выделение молока железами, может возникать у любого млекопитающего, но у большинства млекопитающих лактация, то есть выработка достаточного количества молока для вскармливания, происходит только у фенотипичных самок, которые вынашивали потомство в последние месяцы или годы. Этот процесс регулируется гормональным воздействием половых стероидов. У некоторых видов млекопитающих возможна лактация у самцов. У людей мужская лактация может происходить только при определенных обстоятельствах. Млекопитающие делятся на 3 группы: однопроходные, сумчатые и плацентарные. У однопроходных как самцы, так и самки имеют функциональные молочные железы, но их железы лишены сосков. Эти молочные железы являются модифицированными сальными железами. Что касается сумчатых и плацентарных, то функциональные молочные железы есть только у самок. Их молочные железы могут называться грудью или выменем. В случае груди, каждая молочная железа имеет свой собственный сосок (например, молочные железы человека). В случае вымени, пары молочных желез образуют единую массу с несколькими сосками (или выменами), свисающими с нее. Например, у коров и буйволов две пары молочных желез и четыре соска, в то время как у овец и коз одна пара молочных желез с двумя сосками, выступающими из вымени. Каждая железа производит молоко для одного соска. Эти молочные железы являются модифицированными потовыми железами.

Структура

Основными компонентами зрелой молочной железы являются альвеолы (полые полости размером в несколько миллиметров), выстланные кубическими клетками, секретирующими молоко, и окруженные миоэпителиальными клетками. Эти альвеолы объединяются в группы, известные как дольки. Каждая долька имеет молочный проток, который открывается в отверстия соска. Миоэпителиальные клетки сокращаются под воздействием окситоцина, выделяя молоко, секретируемое альвеолярными единицами, в просвет дольки в направлении соска. Когда младенец начинает сосать, запускается опосредованный окситоцином "рефлекс выделения молока", и молоко матери выделяется – а не высасывается – из железы в рот ребенка. Вся молоковыделяющая ткань, ведущая к одному молочному протоку, коллективно называется "простой молочной железой"; в "сложной молочной железе" все простые молочные железы связаны с одним соском. У человека обычно есть две сложные молочные железы, по одной в каждой груди, и каждая сложная молочная железа состоит из 10–20 простых желез. Отверстие каждой простой железы на поверхности соска называется "порой". Наличие более двух сосков известно как полителия, а наличие более двух сложных молочных желез – полимастия. Для поддержания правильной поляризованной морфологии системы молочных протоков необходим еще один важный компонент – внеклеточный матрикс (ВКМ) эпителиальных клеток молочной железы, который вместе с адипоцитами, фибробластами, воспалительными клетками и другими клетками составляет строму молочной железы. ВКМ эпителия молочной железы в основном состоит из базальной мембраны миоэпителиальных клеток и соединительной ткани. Они не только поддерживают основную структуру молочной железы, но и служат связующим звеном между эпителием молочной железы и его локальной и общей средой на протяжении всего развития этого органа.

Гистология

Млечная железа – это специализированный тип апокриновых желез, предназначенный для выработки молозива (первого молока) во время родов. Млечные железы классифицируются как апокриновые из-за характерного способа секреции, при котором происходит "отделение" апикальной части клетки. Многие источники полагают, что молочные железы являются модифицированными потовыми железами.

Разработка

Млечные железы развиваются в различные циклы роста. Они присутствуют у обоих полов на эмбриональной стадии, формируя к моменту рождения лишь рудиментарное древовидное разветвление протоков. На этой стадии развитие молочной железы зависит от системных (и материнских) гормонов. Этот локально секретируемый фактор инициирует серию положительных обратных связей "снаружи внутрь" и "изнутри наружу" между этими двумя типами клеток, позволяя эпителиальным клеткам молочного бутона пролиферировать и прорастать в мезенхимальный слой, пока они не достигнут жировой подушечки и не начнут первый этап ветвления. Базальная мембрана, состоящая преимущественно из ламинина и коллагена, формируется впоследствии дифференцированными миоэпителиальными клетками и поддерживает полярность этого первичного древовидного разветвления протоков. Эти компоненты внеклеточного матрикса являются ключевыми факторами, определяющими морфогенез протоков.

Биохимия

Эстроген и гормон роста (ГР) необходимы для развития протоковой системы молочной железы и действуют синергически, опосредуя этот процесс. Ни эстроген, ни ГР не способны самостоятельно индуцировать развитие протоков без присутствия другого. Однако, ГР также действует независимо от IGF-1, стимулируя развитие протоков путем повышения экспрессии эстрогеновых рецепторов (ЭР) в ткани молочной железы, что является следствием активации GHR молочной железы. Амфирегулин, фактор роста фибробластов (FGF) и фактор роста гепатоцитов (HGF) участвуют в развитии молочной железы в качестве медиаторов, находящихся ниже по иерархии от половых гормонов и ГР/IGF-1. В период эмбрионального развития уровень IGF-1 низок и постепенно повышается от рождения до полового созревания. В период полового созревания уровни ГР и IGF-1 достигают максимальных значений в течение жизни, и у женщин начинается секреция эстрогена в больших количествах, что совпадает с основным периодом развития протоков. После полового созревания уровни ГР и IGF-1 прогрессивно снижаются, что ограничивает дальнейшее развитие до наступления беременности, если таковая произойдет. Андрогены, такие как тестостерон, ингибируют развитие молочной железы, опосредованное эстрогеном (например, за счет снижения локальной экспрессии ЭР), посредством активации андрогенных рецепторов, экспрессируемых в ткани молочной железы, и в сочетании с относительно низким уровнем эстрогена являются причиной отсутствия развитых молочных желез у мужчин.

Рост

После родов молочные протоки удлиняются в молочную жировую подушечку. Затем, начиная примерно с четырехнедельного возраста, рост молочных протоков значительно возрастает, и протоки начинают проникать в сторону лимфатического узла. Терминальные почки – высокопролиферативные структуры, расположенные на концах внедряющихся протоков – расширяются и значительно увеличиваются в размерах на этой стадии. Этот период развития характеризуется формированием терминальных почек и продолжается до возраста около 7–8 недель. К периоду полового созревания молочные протоки проникают до конца молочной жировой подушечки. В этот момент терминальные почки становятся менее пролиферативными и уменьшаются в размере. От основных протоков отходят боковые ветви, которые начинают заполнять молочную жировую подушечку. Развитие протоков замедляется с наступлением половой зрелости и подвержено эстральным циклам (проэструс, эструс, метеструс и диэструс). В результате эстральных циклов молочная железа претерпевает динамические изменения, при которых клетки пролиферируют, а затем регрессируют упорядоченным образом.

Беременность

Во время беременности протоковые системы быстро пролиферируют и формируют альвеолярные структуры в ответвлениях для последующего производства молока. После родов в молочной железе начинается лактация, включающая секрецию молока люминальными клетками альвеол. Сокращение миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолы, вызывает изгнание молока по протокам и в сосок для вскармливания младенца. После отлучения ребенка от груди лактация прекращается, и молочная железа претерпевает инволюцию – процесс, включающий контролируемый коллапс молочных эпителиальных клеток, при котором клетки начинают апоптоз упорядоченным образом, возвращая молочную железу к состоянию, характерному для периода полового созревания.

После менопаузы

В период постменопаузы, вследствие значительно более низкого уровня эстрогена, а также снижения уровней гормона роста (ГГ) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) с возрастом, ткань молочной железы атрофируется, и молочные железы уменьшаются в размере.

Гормональный контроль

Развитие молочных протоков у самок происходит в ответ на циркулирующие гормоны. Первое развитие часто наблюдается на пре- и постнатальных стадиях, а затем в период полового созревания. Эстроген стимулирует ветвящуюся дифференцировку, в то время как у самцов тестостерон ее ингибирует. Зрелое древо протоков, достигающее границы жировой подушки молочной железы, формируется в результате бифуркации концевых почек протоков (ТЭБ), образования вторичных ветвей из первичных протоков и правильного формирования просвета протоков. Эти процессы строго модулируются компонентами внеклеточного матрикса (ВКМ) эпителия молочной железы, взаимодействующими с системными гормонами и местными секреторными факторами. Однако для каждого механизма "ниша" эпителиальных клеток может быть тонко уникальной, с различными профилями мембранных рецепторов и толщиной базальной мембраны в разных областях ветвления, что позволяет регулировать рост или дифференцировку клеток на сублокальном уровне. Важными факторами являются бета-1 интеграл, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), ламинин 1/5, коллаген IV, матриксные металлопротеиназы (ММП), гепарансульфатные протеогликаны и другие. Повышенный уровень циркулирующего гормона роста и эстрогена достигает мультипотентных клеток на кончиках ТЭБ через тонкий, проницаемый слой базальной мембраны. Эти гормоны стимулируют экспрессию определенных генов. Следовательно, клетки "колпачка" могут дифференцироваться в миоэпителиальные и люминальные (протоковые) эпителиальные клетки, а увеличение количества активированных ММП может разрушать окружающий ВКМ, помогая протоковым почкам продвигаться дальше в жировую подушку. С другой стороны, базальная мембрана вдоль зрелых молочных протоков толще и обладает более прочной адгезией к эпителиальным клеткам посредством связывания с интегральными и неинтегральными рецепторами. Когда развиваются боковые ветви, это более активный процесс "продвижения вперед", включающий прохождение через миоэпителиальные клетки, деградацию базальной мембраны и последующее вторжение в перидуктный слой волокнистой стромальной ткани. В то же время, ламинин 1, взаимодействуя с неинтегральным рецептором дистрогликаном, негативно регулирует этот процесс бокового ветвления при раке. Эти сложные "инь-ян" сбалансированные перекрестные взаимодействия между ВКМ молочной железы и эпителиальными клетками "инструктируют" нормальное развитие молочной железы до взрослого состояния. Имеются предварительные данные о том, что умеренное потребление сои оказывает слабое стимулирующее действие на молочные железы у женщин в пре- и постменопаузе.

Беременность

Секреторные альвеолы развиваются преимущественно во время беременности, когда повышение уровня пролактина, эстрогена и прогестерона вызывает дальнейшее ветвление, наряду с увеличением жировой ткани и усилением кровотока. В период гестации концентрация прогестерона в сыворотке крови остается стабильно высокой, поэтому передача сигнала через его рецептор непрерывно активирована. Среди экспрессируемых генов Wnt, секретируемые эпителиальными клетками молочной железы, действуют паракринообразно, стимулируя ветвление соседних клеток. Когда структура молочных протоков почти сформирована, альвеолы, подобные "листьям", дифференцируются из клеток люминального эпителия и добавляются на концах каждой ветви. В поздние сроки беременности и в первые несколько дней после родов выделяется молозиво. Секреция молока (лактация) начинается через несколько дней в связи со снижением уровня циркулирующего прогестерона и присутствием другого важного гормона – пролактина, который опосредует дальнейший альвеогенез, продукцию молочных белков и регулирует осмотический баланс и функцию плотных соединений. Ламинин и коллаген в базальной мембране миоэпителия, взаимодействуя с бета-1 интегрином на поверхности эпителия, вновь играют важную роль в этом процессе. Их связывание обеспечивает правильное расположение рецепторов пролактина на базалатеральной стороне клеток альвеол и направленную секрецию молока в молочные протоки. У некоторых других видов (например, коров) все альвеолы и секреторные структуры протоков подвергаются распадy посредством запрограммированной клеточной гибели (апоптоза) и аутофагии из-за недостатка факторов роста, поступающих либо из внеклеточного матрикса, либо с циркулирующими гормонами. Одновременно апоптоз клеток эндотелия капилляров ускоряет регрессию лактационных протоков. Сокращение структуры молочных протоков и ремоделирование внеклеточного матрикса различными протеиназами контролируются соматостатином и другими гормонами, ингибирующими рост, а также местными факторами. Это значительное структурное изменение приводит к тому, что свободная жировая ткань заполняет образовавшееся пространство. Однако функциональная структура молочных протоков может быть восстановлена при повторной беременности.

Клиническое значение

Туморогенез в молочных железах может быть вызван биохимически аномальным уровнем циркулирующих гормонов или локальных компонентов внеклеточного матрикса, либо механическим изменением натяжения стромы молочной железы. В обоих случаях эпителиальные клетки молочной железы начинают неконтролируемо расти и в конечном итоге приводят к развитию рака. Почти во всех случаях рак молочной железы возникает в дольках или протоках молочных желез.

Эволюция

Существует множество теорий о том, как развивались молочные железы. Например, предполагается, что молочная железа является видоизмененной потовой железой, имеющей более близкое родство с апокриновыми потовыми железами. Поскольку молочные железы плохо сохраняются в ископаемом виде, подтвердить подобные теории ископаемыми данными сложно. Многие современные теории основаны на сравнении линий живых млекопитающих – однопроходных, сумчатых и плацентарных. Одна из теорий предполагает, что молочные железы эволюционировали из желез, которые использовались для поддержания влажности и защиты от инфекций яиц ранних млекопитающих (однопроходные до сих пор откладывают яйца). Другие теории предполагают, что ранние выделения использовались непосредственно новорожденными, или что выделения помогали молодняку ориентироваться к матери. Считается, что лактация развилась задолго до эволюции молочных желез и млекопитающих; см. эволюцию лактации.