Введение

Род вирусов

Ортохантавирус – это род одноцепочечных, заключенных в оболочку, РНК-вирусов с отрицательным смыслом, относящийся к семейству Hantaviridae и порядку Bunyavirales. Вирусы этого рода могут называться ортохантавирусами или просто хантавирусами. Ортохантавирусы обычно вызывают хроническую бессимптомную инфекцию у грызунов. Люди могут заразиться хантавирусами при контакте с мочой, слюной или фекалиями грызунов. Некоторые штаммы вызывают потенциально смертельные заболевания у людей, такие как геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, вызываемая хантавирусом (HFRS), или синдром поражения легких, вызываемый хантавирусом (HPS), также известный как кардиопульмональный синдром, вызываемый хантавирусом (HCPS), в то время как другие не связаны с известными заболеваниями человека (например, вирус Проспект-Хилл). HPS (HCPS) – это «редкое респираторное заболевание, связанное с вдыханием аэрозольных экскрементов грызунов (мочи и фекалий), содержащих частицы хантавируса». Ортохантавирусы названы в честь греческого слова «ortho», означающего «прямой» или «истинный», и реки Хантан в Южной Корее, где первый вид (вирус Хантан) был идентифицирован и выделен в 1976 году Хо Ван Ли.

Болезнь

Хантавирусные инфекции у людей связаны с двумя заболеваниями: геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС) и гантавирусным легочным синдромом (ГЛС), вызываемыми хантавирусами Старого и Нового Света соответственно. Общей чертой обоих заболеваний является повышенная проницаемость сосудов, что приводит к гипотензии, тромбоцитопении и лейкоцитозу. Легочный синдром является более смертельным из двух, в то время как геморрагическая лихорадка встречается гораздо чаще. Лечение в обоих случаях в основном симптоматическое, поскольку специфической терапии хантавирусных инфекций не существует. Хотя многие хантавирусы способны вызывать одно из этих двух заболеваний, некоторые не вызывают болезни, например, ортохантавирус Prospect Hill.

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) вызывается главным образом хантавирусами в Азии и Европе. Клиническая картина варьируется от бессимптомной до смертельной, в зависимости от вируса. После инкубационного периода продолжительностью 2–4 недели типичное заболевание начинается с неспецифических симптомов, таких как высокая температура, озноб, головная боль, боли в спине, боли в животе, тошнота и рвота. После начального периода начинается кровоизлияние под кожу, часто сопровождающееся снижением артериального давления, за которым следует дальнейшее внутреннее кровотечение по всему организму. Затем развивается почечная недостаточность, приводящая к дальнейшим проблемам со здоровьем и, возможно, к смерти. Траншейная нефрит, наблюдавшаяся во время Первой мировой войны, в настоящее время считается проявлением ГЛПС.

Хантавирусный легочный синдром

Гантавирусный пульмонологический синдром (HPS), также называемый хантавирусным сердечно-легочным синдромом (HCPS), обычно вызывается хантавирусами в Северной и Южной Америке. Инкубационный период составляет от 16 до 24 дней. В начале заболевания симптомы схожи с симптомами геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС). После нескольких дней неспецифических симптомов внезапно развивается прогрессирующий или продуктивный кашель, одышка и учащенное сердцебиение из-за накопления жидкости в легких. Эти симптомы сопровождаются нарушением функции лимфоидных органов. Смерть от кардиогенного шока может наступить быстро после появления тяжелых симптомов. Внутри вирионов геномная РНК хантавирусов, как полагают, образует комплексы с N-белком, формируя спиральные нуклеокапсиды, РНК-компонент которых циркуляризуется благодаря комплементарности последовательностей на 5'- и 3'-концах геномных сегментов. Как и у других представителей семейства Bunyavirales, каждый из трех сегментов имеет консенсусную 3'-концевую нуклеотидную последовательность (AUCAUCAUC), комплементарную 5'-концевой последовательности и отличающуюся от таковой у других четырех родов этого семейства. Эти последовательности, по-видимому, формируют структуру «шпильки», которая, вероятно, играет роль в репликации и инкапсидации, облегчаемой связыванием с вирусным нуклеокапсидным белком (N). Длина большого сегмента составляет 6530–6550 нуклеотидов (нт), среднего – 3613–3707 нт, а малого – 1696–2083 нт. В отличие от других родов этого семейства, не обнаружено неструктурных белков. На 5'- и 3'-концах каждого сегмента расположены короткие некодирующие последовательности: некодирующий сегмент на 5'-конце во всех последовательностях имеет длину 37–51 нт. Некодирующие 3'-регионы различаются: сегмент L – 38–43 нт, сегмент M – 168–229 нт, сегмент S – 370–730 нт. 3'-конец сегмента S консервативен между родами, что указывает на его функциональную роль.

Жизненный цикл

Вхождение вируса в клетки-хозяина начинается со связывания с поверхностными клеточными рецепторами. Интегрины считаются основными рецепторами для хантавирусов in vitro, однако фактор ускорения распада комплемента (DAF) и глобулярные головки рецептора комплемента C1q (gC1qR) также опосредуют прикрепление в культивируемых клетках. Внедрение может происходить по нескольким возможным путям, включая клатрин-зависимый эндоцитоз, клатрин-независимый рецептор-опосредованный эндоцитоз и микропиноцитоз. Вирусные частицы затем транспортируются в поздние эндосомы. Слияние мембран, опосредованное Gc, с эндосомной мембраной, инициируемое низким pH, высвобождает нуклеокапсид в цитоплазму. Гликопротеины G1 (или Gn) и G2 (Gc) формируют гетероолигомеры и затем транспортируются из эндоплазматической сети в комплекс Гольджи, где завершается гликозилирование. Белок L производит вновь образованные геномы путем репликации через промежуточный РНК положительной полярности. Считается, что вирионы хантавируса собираются путем ассоциации нуклеокапсидов с гликопротеинами, встроенными в мембраны Гольджи, с последующим почкованием в цистерны Гольджи. Затем вновь образованные вирионы транспортируются в секреторных везикулах к плазматической мембране и высвобождаются экзоцитозом.

Патогенез

Патогенез хантавирусных инфекций недостаточно изучен из-за отсутствия адекватных моделей на животных для его описания (крысы и мыши, как правило, не заболевают в тяжелой форме). Хотя основное место репликации вируса в организме неизвестно, при синдроме с почечной недостаточностью с геморрагическим проявлением (HFRS) основное поражение наблюдается в кровеносных сосудах, а при синдроме с легочным повреждением с геморрагическим проявлением (HPS) – в легких. При HFRS отмечается повышение проницаемости сосудов и снижение артериального давления вследствие эндотелиальной дисфункции, при этом наиболее выраженные повреждения наблюдаются в почках, в то время как при HPS в наибольшей степени поражаются легкие, селезенка и желчный пузырь. Ранние симптомы HPS часто напоминают грипп (мышечные боли, лихорадка и усталость) и обычно проявляются через 2–3 недели после заражения. На более поздних стадиях заболевания (примерно через 4–10 дней после появления симптомов) возникают затрудненное дыхание, одышка и кашель.

Эволюция

Выводы о значительной согласованности между филогенезами хантавирусов и филогенезами их грызунных резервуаров привели к теории о том, что грызуны, будучи инфицированными вирусом, не страдают от него из-за длительной коэволюции хантавируса и грызуна-хозяина, однако данные, полученные в 2008 году, привели к новым гипотезам относительно эволюции хантавирусов. Различные хантавирусы были обнаружены у нескольких видов грызунов, и зафиксированы случаи межвидовой передачи (смены хозяина). Кроме того, скорости замещения, основанные на данных о нуклеотидных последовательностях, показывают, что клады хантавирусов и подсемейства грызунов могли разойтись не одновременно. Более того, по состоянию на 2007 год хантавирусы были обнаружены у нескольких видов негрызущих землероек и кротов. Учитывая противоречия в теории коэволюции, в 2009 году было предложено, что наблюдаемые закономерности в отношении хантавирусов и их резервуаров могут быть объяснены предпочтительной сменой хозяина, обусловленной географической близостью и адаптацией к определенным типам хозяев. Эволюция хантавирусов, переносимых землеройками, по-видимому, включала естественные случаи гомологичной рекомбинации и пересортировку геномных сегментов. Эволюция Тульского ортохантавируса, переносимого европейской полевкой, также, по-видимому, включала гомологичные рекомбинационные события.

Профилактика

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, лучшая профилактика заражения хантавирусом – устранение или минимизация контактов с грызунами в доме, на рабочем месте или в месте стоянки. Поскольку вирус может передаваться через слюну, выделения и укусы грызунов, контроль численности крыс и мышей в местах, посещаемых людьми, имеет решающее значение для предотвращения заболевания. Общая профилактика включает удаление гнёзд грызунов, заделку любых трещин и отверстий в домах, через которые могут проникать мыши или крысы, использование ловушек, ядов или привлечение естественных хищников, таких как кошки.

Вакцина

В США вакцины против хантавирусов не одобрены FDA, однако в Китае и Южной Корее доступны инактивированные двухвалентные вакцины из цельного вируса против вируса Хантаан и вируса Сеул. В обеих странах применение вакцины в сочетании с другими профилактическими мерами значительно снизило заболеваемость хантавирусными инфекциями. Помимо этих вакцин, изучались четыре типа вакцин: ДНК-вакцины, нацеленные на сегмент генома M и сегмент генома S, субъединичные вакцины, использующие рекомбинантные белки Gn, Gc и N вируса, векторные вирусные вакцины с внедренными рекомбинантными белками хантавируса и вакцины, подобные вирусным частицам, содержащие вирусные белки, но лишенные генетического материала. Из них только ДНК-вакцины были подвергнуты клиническим испытаниям.

Лечение

Рибавирин может быть препаратом для лечения HPS и HFRS, но его эффективность остаётся неясной; тем не менее, возможно спонтанное выздоровление при симптоматической терапии. Пациентов с подозрением на инфекцию хантавирусом могут госпитализировать и обеспечить кислородом и поддержкой искусственной вентиляции легких для облегчения дыхания во время острой легочной фазы с выраженной дыхательной недостаточностью. Иммунотерапия, включающая введение нейтрализующих человеческих антител в острую фазу инфекции хантавирусом, изучалась только на мышах, хомяках и крысах. Данные о контролируемых клинических испытаниях отсутствуют.

Эпидемиология

Инфекции хантавирусом зарегистрированы на всех континентах, кроме Австралии. К регионам, особенно подверженным воздействию ГПС (геморрагической лихорадки с почечным синдромом), относятся Китай, Корейский полуостров, Россия (вирусы Хантаан, Пуумала и Сеул), а также Северная и Западная Европа (вирусы Пуумала и Добрава). Наибольшая заболеваемость синдромом хантавирусной пневмонии наблюдается в Аргентине, Чили, Бразилии, Соединенных Штатах, Канаде и Панаме.

Африка

В 2010 году в Африке был выделен новый хантавирус, вирус Сангасу, вызывающий ГКЛС.

Азия

В Китае, Гонконге, на Корейском полуострове и в России ГКРС вызывается вирусами Хантаан, Пуумала и Сеул.

Китай

В марте 2020 года у жителя провинции Юньнань был обнаружен хантавирус. Он умер по дороге в Шаньдун на зафрахтованном автобусе, направляясь туда по работе. По сообщениям Global Times, около 32 других человек были протестированы на наличие вируса.

Австралия

, в Австралии не зафиксировано случаев заражения людей, хотя у грызунов были обнаружены антитела.

Европа

В Европе известно, что два хантавируса – вирус Пуумала и вирус Добрава Белград – вызывают ГФРС (геморрагическую лихорадку с почечным синдромом). Вирус Пуумала обычно вызывает, как правило, легкое заболевание – эпидемическую нефропатию, которая обычно проявляется лихорадкой, головной болью, желудочно-кишечными симптомами, нарушением функции почек и нечеткостью зрения. Инфекции, вызванные вирусом Добрава, схожи, однако часто сопровождаются геморрагическими осложнениями. Вирус Пуумала переносится его грызуном-хозяином – полевкой обыкновенной (Clethrionomys glareolus) и распространен в большей части Европы, за исключением Средиземноморского региона. Известны четыре генотипа вируса Добрава, каждый из которых переносится своим видом грызунов. Генотип Добрава встречается у желтошейной мыши (Apodemus flavicollis), генотипы Сааремаа и Куркино – у полосатой полевой мыши (Apodemus agrarius), а генотип Сочи – у черноморской полевой мыши (Apodemus ponticus). Только в 2017 году Институт Роберта Коха (RKI) в Германии получил 1713 сообщений о случаях заражения хантавирусом.

Канада

Основной причиной заболевания в Канаде являются белоногие мыши, зараженные вирусом Sin Nombre. В период с 1989 по 2014 год было зарегистрировано 109 подтвержденных случаев, а смертность оценивалась в 29%.

Мексика

В Мексике грызуны, являющиеся носителями хантавирусов, включают гигантскую оленю Томаса (Megadontomys thomasi), пеструшку (Neotoma picta), оленю Оризабы (Peromyscus beatae), западную жневую мышь (Reithrodontomys megalotis) и жневую мышь Сумихраста (Reithrodontomys sumichrasti).

Южная Америка

В Южной Америке обнаружены вирусы, такие как вирус Анд, также известный как Оран, Кастелу-де-Соньос (порт. "Замок мечты"), Лечигуанас, Джукитиба, Араракуара и вирус Бермехо, среди множества других синонимов. Он является единственным хантавирусом, продемонстрировавшим возможность передачи от человека к человеку, а также вирус Лагуна-Негра, чрезвычайно близкий родственник ранее известного вируса Рио-Маморе. К грызунам, которые являются переносчиками хантавирусов, относятся Abrothrix longipilis и Oligoryzomys longicaudatus.

История

Хантавирус HFRS, вероятно, впервые упоминается в Китае в XII веке. Первое клиническое описание заболевания относится к 1931 году в северо-восточном Китае. Примерно в то же время, в 1930-х годах, NE был идентифицирован в Швеции. HFRS привлек внимание западных врачей во время Корейской войны (1951–1954 гг.), когда более 3000 солдат Организации Объединенных Наций заболели во время вспышки. В 1976 году первый патогенный хантавирус, ортохантавирус Хантаан, был выделен из грызунов вблизи реки Хантан в Южной Корее. Другие известные хантавирусы, вызывающие HFRS, включая ортохантавирус Dobrava Belgrade, ортохантавирус Puumala и ортохантавирус Seoul, были идентифицированы в последующие годы и в совокупности называются хантавирусами Старого Света. Эта гипотеза подверглась критике, поскольку болезнь, сопровождающаяся потливостью, регистрировалась как передающаяся от человека к человеку, в то время как хантавирусы не были известны способностью распространяться таким образом.