Пеллагра: причины, симптомы и распространение заболевания.

Введение

Болезнь человека, вызванная дефицитом витамина ниацина.

Патофизиология

Пеллагра может развиваться по нескольким механизмам, классически – вследствие дефицита ниацина (витамина B3), что приводит к снижению уровня никотинамидадениндинуклеотида (NAD). Поскольку NAD и его фосфорилированная форма NADP являются кофакторами, необходимыми для многих процессов в организме, патологическое воздействие пеллагры широко и может привести к смерти при отсутствии лечения. Первый механизм – простое недостаточное поступление ниацина с пищей. Второй – это может быть следствием дефицита триптофана, который организм использует для синтеза ниацина. Третий – причиной может быть избыток лейцина, поскольку он ингибирует хинолинатфосфорибозилтрансферазу (QPRT) и препятствует образованию ниацина или никотиновой кислоты в никотинамидмононуклеотид (NMN), вызывая симптомы, сходные с пеллагрой. Некоторые состояния могут нарушать всасывание ниацина или триптофана из пищи и приводить к развитию пеллагры. Воспаление тонкой кишки (йеюнума или подвздошной кишки) может препятствовать усвоению питательных веществ, что приводит к пеллагре, и это, в свою очередь, может быть вызвано болезнью Крона. Гастроэнтеростомия также может вызывать пеллагру, равно как и прием хлорамфеникола, противоопухолевого препарата фторурацила и иммуносупрессанта меркаптопурина.

Эпидемиология

Пеллагра часто встречается у людей, получающих основную часть энергии из кукурузы, особенно в сельской Южной Америке, где маис является основным продуктом питания. Если кукуруза не подвергается никстамализации, она является плохим источником триптофана, а также ниацина. Никстамализация устраняет дефицит ниацина и широко распространена в культурах коренных народов Америки, выращивающих кукурузу, особенно в Мексике и странах Центральной Америки. В соответствии с циклом выращивания кукурузы, симптомы обычно появляются весной, усиливаются летом из-за повышенного воздействия солнечных лучей и возвращаются следующей весной. Фактически, пеллагра когда-то была эндемичной в бедных штатах юга США, таких как Миссисипи и Алабама, где ее циклическое появление весной после обильной мясной диеты зимой привело к тому, что ее стали называть «весенней болезнью» (особенно среди более уязвимых детей), а также среди заключенных в тюрьмах и воспитанников детских домов, как было установлено доктором Джозефом Голдбергером. Пеллагра распространена в Африке, Индонезии и Китае. В развитых странах большинство пациентов с клинической пеллагрой – это люди с низким социально-экономическим статусом, бездомные, страдающие алкогольной зависимостью или психические больные, отказывающиеся от пищи. Пеллагра была распространена среди заключенных советских трудовых лагерей (ГУЛАГа). Кроме того, пеллагра, как заболевание, вызванное дефицитом микроэлементов, часто поражает беженцев и других перемещенных лиц из-за их особых, долгосрочных жилищных условий и зависимости от продовольственной помощи. Беженцы обычно полагаются на ограниченные источники ниацина, предоставляемые им, часто арахис (который в Африке может заменять местные основные продукты питания, такие как бамбара или арахис Хауса); нестабильность питательной ценности и распределения продовольственной помощи может быть причиной пеллагры среди перемещенных лиц. В 2000-х годах вспышки были зарегистрированы в таких странах, как Ангола, Зимбабве и Непал. В Анголе, в частности, недавние отчеты свидетельствуют о сохраняющейся заболеваемости пеллагрой с 2002 года: клиническая пеллагра встречается у 0,3% женщин и 0,2% детей, а дефицит ниацина – у 29,4% женщин и 6% детей, что связано с высоким потреблением необработанной кукурузы.

Pellagra can be common in people who obtain most of their food energy from corn, notably rural South America, where maize is a staple food. If maize is not nixtamalized, it is a poor source of tryptophan, as well as niacin. Nixtamalization corrects the niacin deficiency, and is a common practice in Native American cultures that grow corn, but most especially in Mexico and the countries of Central America. Following the corn cycle, the symptoms usually appear during spring, increase in the summer due to greater sun exposure, and return the following spring. Indeed, pellagra was once endemic in the poorer states of the U. S. South, such as Mississippi and Alabama, where its cyclical appearance in the spring after meat heavy winter diets led to it being known as "spring sickness" (particularly when it appeared among more vulnerable children), as well as among the residents of jails and orphanages as studied by Dr. Joseph Goldberger. Pellagra is common in Africa, Indonesia, and China. In affluent societies, a majority of patients with clinical pellagra are poor, homeless, alcohol dependent, or psychiatric patients who refuse food. Pellagra was common among prisoners of Soviet labor camps (the Gulags). In addition, pellagra, as a micronutrient deficiency disease, frequently affects populations of refugees and other displaced people due to their unique, long term residential circumstances and dependence on food aid. Refugees typically rely on limited sources of niacin provided to them, often peanuts (which, in Africa, may be supplied in place of local groundnut staples, such as the Bambara or Hausa groundnut); the instability in the nutritional content and distribution of food aid can be the cause of pellagra in displaced populations. In the 2000s, there were outbreaks in countries such as Angola, Zimbabwe and Nepal. In Angola specifically, recent reports show a similar incidence of pellagra since 2002, with clinical pellagra in 0.3% of women and 0.2% of children and niacin deficiency in 29.4% of women and 6% of children related to high untreated corn consumption.

Этимология

Известно, что слово "пеллагра" происходит от ломбардского языка, однако точное происхождение его оспаривается. "Pell" несомненно восходит к классическому латинскому слову *pellis*, означающему "кожа", или к латинскому *agra* – суффиксу, обозначающему болезни, который сам был заимствован из греческого ἄγρα, означающего "место захвата, охотничий капкан".

История

Коренные американцы, впервые одомашнвшие кукурузу (маис), готовили её методом никстамализации, при котором зерно обрабатывается раствором щелочи, например, извести. Никстамализация делает ниацин биодоступным и предотвращает пеллагру. Когда кукурузу стали выращивать по всему миру и употреблять в пищу без никстамализации, пеллагра стала распространенным заболеванием. Пеллагра была впервые описана по своим дерматологическим проявлениям в Испании в 1735 году Гаспаром Касалем. Он объяснил, что болезнь вызывает дерматит на открытых участках кожи, таких как руки, ноги и шея, и что причиной заболевания является плохое питание и атмосферные влияния. Его работа, опубликованная в 1762 году его другом Хуаном Севильяно, получила название Historia Natural y Medicina del Principado de Asturias, или «Естественная и медицинская история Княжества Астурия» (1762). Это привело к тому, что болезнь стали называть «астурийской проказой», и она признана первым современным патологическим описанием синдрома. Пеллагра была эндемическим заболеванием в Северной Италии, где её назвали, от Ломбардии, Франческо Фраполли из Милана. К 1880-м годам в Италии пеллагрой заболели более 100 000 человек, что вызвало ожесточенные споры о классификации болезни (как формы цинги, слоновости или чего-то нового) и её причинах. В XIX веке Руссель начал кампанию во Франции по ограничению потребления кукурузы и искоренил болезнь во Франции, но она оставалась эндемичной во многих сельских районах Европы. Поскольку вспышки пеллагры происходили в регионах, где кукуруза была основной продовольственной культурой, наиболее убедительной гипотезой в конце XIX века, которую отстаивал Чезаре Ломброзо, была идея о том, что кукуруза содержит токсическое вещество или является переносчиком болезни. Луи Самбон, англо-итальянский врач, работавший в Лондонской школе тропической медицины, был убежден, что пеллагра передается насекомыми, подобно малярии. Позже отсутствие вспышек пеллагры в Мезоамерике, где кукуруза является основным продуктом питания, побудило исследователей изучить методы обработки зерна в этом регионе. Пеллагру изучали в основном в Европе до конца XIX века, когда она стала эпидемией, особенно на юге Соединенных Штатов. В начале 1900-х годов пеллагра достигла эпидемических масштабов на юге Америки. В Южной Каролине за первые десять месяцев 1915 года от пеллагры умерло 1306 человек, а в 1916 году заболели 100 000 южан. В то время научное сообщество считало, что пеллагра, вероятно, вызвана микробами или каким-то неизвестным токсином в кукурузе. Голдбергер предположил, что недостаток мяса, молока, яиц и бобовых делает эти популяции особенно восприимчивыми к пеллагре. Изменив рацион питания в этих учреждениях, увеличив потребление свежего животного и бобового белка, Голдбергеру удалось показать, что пеллагру можно предотвратить. Голдбергер экспериментировал на 11 заключенных (одного отстранили из-за простатита). До эксперимента заключенные питались тюремной едой, которую давали всем заключенным в тюрьме Рэнкин в Миссисипи. Голдбергер начал кормить их ограниченной диетой из манной крупы, сиропа, каши, печенья, капусты, сладкого картофеля, риса, листовой капусты и кофе с сахаром (без молока). В качестве добровольцев были отобраны здоровые белые мужчины, поскольку типичные кожные поражения легче заметить у людей с белой кожей, и считалось, что эта популяция наименее восприимчива к болезни, что обеспечивало наиболее убедительные доказательства того, что болезнь вызвана дефицитом питания. У испытуемых наблюдались легкие, но типичные когнитивные и желудочно-кишечные симптомы, и в течение пяти месяцев этой диеты на основе зерновых у 6 из 11 испытуемых появились кожные поражения, необходимые для постановки окончательного диагноза пеллагры. Поражения сначала появились на мошонке. Голдбергеру не предоставилась возможность экспериментально обратить вспять последствия пеллагры, вызванной диетой, поскольку заключенные были освобождены вскоре после подтверждения диагноза. Голдбергер считал, что коренная причина пеллагры среди фермеров Юга заключалась в ограниченном рационе, вызванном бедностью, и что социальная и земельная реформа излечит эпидемическую пеллагру. Его усилия по реформированию не были реализованы, но диверсификация сельскохозяйственных культур на юге Соединенных Штатов и сопутствующее улучшение рациона питания значительно снизили риск пеллагры. Голдбергера помнят как «невоспеттого героя американской клинической эпидемиологии». Хотя он установил, что недостаток питательного вещества является причиной пеллагры, он не обнаружил конкретный витамин, ответственный за неё. В 1937 году Конрад Элвехем, профессор биохимии в Университете Висконсин-Мэдисон, показал, что витамин ниацин излечивает пеллагру (проявляющуюся в виде «черного языка») у собак. Последующие исследования доктора Тома Списа, Марион Бланкенхорн и Кларка Купера установили, что ниацин также излечивает пеллагру у людей, за что журнал Time назвал их «Людьми года» в области науки в 1938 году. Исследования, проведенные между 1900 и 1950 годами, показали, что число случаев пеллагры у женщин постоянно в два раза превышало число случаев у мужчин. Это связывают с ингибирующим эффектом эстрогена на превращение аминокислоты триптофана в ниацин. Некоторые исследователи того времени привели несколько объяснений этой разницы. Гилман и Гилман связали костную ткань и пеллагру в своих исследованиях южноафриканцев. Они предоставили одни из лучших доказательств скелетных проявлений пеллагры и реакции кости на недоедание. Они утверждали, что радиологические исследования взрослых больных пеллагрой продемонстрировали выраженный остеопороз. Отмечен отрицательный минеральный баланс у больных пеллагрой, что указывало на активную мобилизацию и выведение эндогенных минеральных веществ и, несомненно, влияло на обновление костной ткани. Обширный кариес был обнаружен у более чем половины пациентов с пеллагрой. В большинстве случаев кариес был связан с «сильным отступлением десен, сепсисом, обнажением цемента и расшатыванием зубов».

Native American cultivators who first domesticated corn (maize) prepared it by nixtamalization, in which the grain is treated with a solution of alkali such as lime. Nixtamalization makes the niacin nutritionally available and prevents pellagra. When maize was cultivated worldwide, and eaten as a staple without nixtamalization, pellagra became common. Pellagra was first described for its dermatological effect in Spain in 1735 by Gaspar Casal. He explained that the disease causes dermatitis in exposed skin areas such as hands, feet and neck and that the origin of the disease is poor diet and atmospheric influences. His work published in 1762 by his friend Juan Sevillano was titled Historia Natural y Medicina del Principado de Asturias or Natural and Medical History of the Principality of Asturias (1762). This led to the disease being known as "Asturian leprosy", and it is recognized as the first modern pathological description of a syndrome. It was an endemic disease in northern Italy, where it was named, from Lombard, by Francesco Frapolli of Milan. With pellagra affecting over 100,000 people in Italy by the 1880s, debates raged as to how to classify the disease (as a form of scurvy, elephantiasis or as something new), and over its causation. In the 19th century, Roussel started a campaign in France to restrict consumption of maize and eradicated the disease in France, but it remained endemic in many rural areas of Europe. Because pellagra outbreaks occurred in regions where maize was a dominant food crop, the most convincing hypothesis during the late 19th century, as espoused by Cesare Lombroso, was that the maize either carried a toxic substance or was a carrier of disease. Louis Sambon, an Anglo Italian doctor working at the London School of Tropical Medicine, was convinced that pellagra was carried by an insect, along the lines of malaria. Later, the lack of pellagra outbreaks in Mesoamerica, where maize is a major food crop, led researchers to investigate processing techniques in that region. Pellagra was studied mostly in Europe until the late 19th century when it became epidemic especially in the southern United States. In the early 1900s, pellagra reached epidemic proportions in the American South. Pellagra deaths in South Carolina numbered 1,306 during the first ten months of 1915; 100,000 Southerners were affected in 1916. At this time, the scientific community held that pellagra was probably caused by a germ or some unknown toxin in corn. Goldberger theorized that a lack of meat, milk, eggs, and legumes made those particular populations susceptible to pellagra. By modifying the diet served in these institutions with "a marked increase in the fresh animal and the leguminous protein foods," Goldberger was able to show that pellagra could be prevented. prevented pellagra. Goldberger experimented on 11 prisoners (one was dismissed because of prostatitis). Before the experiment, the prisoners were eating the prison fare fed to all inmates at Rankin Prison Farm in Mississippi. Goldberger started feeding them a restricted diet of grits, syrup, mush, biscuits, cabbage, sweet potatoes, rice, collards, and coffee with sugar (no milk). Healthy white male volunteers were selected as the typical skin lesions were easier to see in Caucasians and this population was felt to be those least susceptible to the disease, and thus provide the strongest evidence that the disease was caused by a nutritional deficiency. Subjects experienced mild, but typical cognitive and gastrointestinal symptoms, and within five months of this cereal based diet, 6 of the 11 subjects broke out in the skin lesions that are necessary for a definitive diagnosis of pellagra. The lesions appeared first on the scrotum. Goldberger was not given the opportunity to experimentally reverse the effects of diet induced pellagra as the prisoners were released shortly after the diagnoses of pellagra were confirmed. Goldberger believed that the root cause of pellagra amongst Southern farmers was limited diet resulting from poverty, and that social and land reform would cure epidemic pellagra. His reform efforts were not realized, but crop diversification in the Southern United States, and the accompanying improvement in diet, dramatically reduced the risk of pellagra. Goldberger is remembered as the "unsung hero of American clinical epidemiology". Though he identified that a missing nutritional element was responsible for pellagra, he did not discover the specific vitamin responsible. In 1937, Conrad Elvehjem, a biochemistry professor at the University of Wisconsin Madison, showed that the vitamin niacin cured pellagra (manifested as black tongue) in dogs. Later studies by Dr. Tom Spies, Marion Blankenhorn, and Clark Cooper established that niacin also cured pellagra in humans, for which Time Magazine dubbed them its 1938 Men of the Year in comprehensive science. Research conducted between 1900 and 1950 found the number of cases of women with pellagra was consistently double the number of cases of affected men. This is thought to be due to the inhibitory effect of estrogen on the conversion of the amino acid tryptophan to niacin. Some researchers of the time gave a few explanations regarding the difference. Gillman and Gillman related skeletal tissue and pellagra in their research in South Africans. They provide some of the best evidence for skeletal manifestations of pellagra and the reaction of bone in malnutrition. They claimed radiological studies of adult pellagrins demonstrated marked osteoporosis. A negative mineral balance in pellagrins was noted, which indicated active mobilization and excretion of endogenous mineral substances, and undoubtedly impacted the turnover of bone. Extensive dental caries were present in over half of pellagra patients. In most cases, caries were associated with "severe gingival retraction, sepsis, exposure of cementum, and loosening of teeth".

Соединенные Штаты

Пеллагра была впервые зарегистрирована в 1902 году в Соединенных Штатах и "стала причиной большего числа смертей, чем любое другое заболевание, связанное с питанием, в американской истории", достигнув эпидемических масштабов на юге Америки в начале 1900-х годов. Эпидемия пеллагры на юге Америки ослабевала в периоды низкого производства хлопка (с конца 1910-х до начала 1920-х годов, Великая депрессия), но неизменно возобновлялась с восстановлением производства хлопка. Причина заболевания оставалась невыясненной до 1937 года, когда был открыт ниацин. Вскоре последовали добровольное обогащение продуктов питания и периоды обязательного обогащения на государственном и федеральном уровнях, что совпало с непрерывным снижением смертности от пеллагры. К 1950-м годам болезнь была практически ликвидирована в США. Существуют два важных момента при использовании цельнозерновой кукурузной муки. Зародыш содержит масло, которое высвобождается при помоле, поэтому цельнозерновая кукурузная мука и крупа быстро прогоркают при комнатной температуре и должны храниться в холодильнике. Цельнозерновая кукурузная мука и крупа требуют длительного времени приготовления, как видно из следующих инструкций по приготовлению цельнозерновой крупы: "Поместите крупу в кастрюлю и залейте водой. Дайте крупе отстояться в течение минуты, наклоните кастрюлю и удалите отруби и шелуху с помощью мелкого чайного сита. Варите крупу 50 минут, если она была замочена на ночь, или 90 минут, если нет". Помол кукурузы удаляет слои алеурона и зародыша, что приводит к потере большей части (и без того небольшого) количества биодоступного ниацина и триптофана, содержащихся в них. (В ряде источников утверждается, что кукуруза содержит "ниацин, связанный с гемицеллюлозой в комплекс, который недоступен для усвоения. Утверждается, что ниацитин составляет до 90% от общего содержания ниацина в зерне, и что никстамализация предотвращает пеллагру, высвобождая этот ниацин. Однако многочисленные данные свидетельствуют о том, что никстамализация не влияет на содержание ниацина в кукурузе. Казимир Функ, который помог выяснить роль тиамина в этиологии берибери, был одним из первых исследователей проблемы пеллагры. Функ предположил, что вспышка пеллагры была вызвана изменением способа помола кукурузы, но его статье на эту тему не было уделено должного внимания.

Pellagra was first reported in 1902 in the United States, and has "caused more deaths than any other nutrition related disease in American history", reaching epidemic proportions in the American South during the early 1900s. The pellagra epidemic in the American south had subsided in periods of low cotton production (late 1910s to early 1920s, the Great Depression), but it had consistently rebounded as cotton production recovered. The cause would not be understood until 1937, when niacin was discovered. Voluntary food fortification and periods of mandatory fortification on the state and federal levels soon followed, coinciding with a continuous drop in pellagra deaths. By the 1950s, the disease is virtually eliminated from the US. There are two important considerations for using ground whole grain corn. The germ contains oil that is exposed by grinding, thus whole grain cornmeal and grits turn rancid quickly at room temperature and should be refrigerated. Whole grain cornmeal and grits require extended cooking times as seen in the following cooking directions for whole grain grits: "Place the grits in a pan and cover them with water. Allow the grits to settle a full minute, tilt the pan, and skim off and discard the chaff and hulls with a fine tea strainer. Cook the grits for 50 minutes if the grits were soaked overnight or else 90 minutes if not." The milling of corn removes the aleurone and germ layers, removing much of the (already low) amounts of bioavailable niacin and tryptophan found within. (Several sources repeat a claim that corn contains "", niacin bound up in a complex with hemicellulose which is nutritionally unavailable. They claim that niacytin is up to 90% of the total niacin content in grain, and that nixtamalization prevents pellagra by librating this niacin. However, a long line of evidence shows that nixtamalization has no effect on the niacin content of corn. Casimir Funk, who helped elucidate the role of thiamin in the etiology of beriberi, was an early investigator of the problem of pellagra. Funk suggested that a change in the method of milling corn was responsible for the outbreak of pellagra, but no attention was paid to his article on this subject.

В популярной культуре

В романе Джорджа Сешнса Перри «Держи осень в ладони» (1941) и в его экранизации, фильме Жана Ренуара «Южанин» (1945), пеллагра («весенняя болезнь») играет важную роль в сюжете, рассказывающем об обедневшей фермерской семье из Техаса.