Плоскоклеточный рак кожи: факторы риска, диагностика и лечение.

Введение

Наиболее значительным фактором риска развития плоскоклеточного рака кожи (cSCC) является интенсивное воздействие ультрафиолетового излучения солнечного света на протяжении всей жизни. Риск, связанный с УФ-излучением, коррелирует с кумулятивной дозой, а не с воздействием в раннем возрасте. Солярии стали существенным источником УФ-излучения. Генетическая предрасположенность, такая как ксеродерма пигментозум и некоторые формы эпидермолиза буллоза, также повышает восприимчивость к cSCC. Заболевание возникает из плоскоклеточных клеток, расположенных в верхних слоях кожи. Диагноз обычно ставится на основании осмотра кожи и подтверждается биопсией. Исследования, проведенные как in vivo, так и in vitro, указывают на ключевую роль повышения экспрессии FGFR2, входящего в семейство иммуноглобиновых рецепторов фактора роста фибробластов, в прогрессировании клеток cSCC. Мутации в гене TPL2 приводят к переэкспрессии FGFR2, которая активирует пути mTORC1 и AKT в первичных и метастатических клеточных линиях cSCC. Использование "пан-ингибитора FGFR" продемонстрировало снижение миграции и пролиферации клеток cSCC в исследованиях in vitro. Хирургическое удаление является типичным методом лечения. В случаях отдаленных метастазов может применяться химиотерапия или биологическая терапия. cSCC составляет около 20% всех случаев рака кожи. В Соединенных Штатах примерно у 12% мужчин и 7% женщин диагностируется cSCC в течение жизни. Хотя прогноз остается благоприятным при отсутствии метастазов, при отдаленном распространении пятилетняя выживаемость значительно снижается до ~34%. Средний возраст постановки диагноза составляет около 66 лет. После успешного лечения первичного поражения cSCC существует значительный риск развития последующих поражений. Поражение, вызванное cSCC, часто протекает бессимптомно.

The most significant risk factor for cSCC is extensive lifetime exposure to ultraviolet radiation from sunlight. The risk associated with UV radiation correlates with cumulative exposure rather than early life exposure. Tanning beds have emerged as a significant source of UV radiation. Genetic predispositions, such as xeroderma pigmentosum and certain forms of epidermolysis bullosa, also increase susceptibility to cSCC. The condition originates from squamous cells located in the skin's upper layers. Diagnosis typically relies on skin examination, and is confirmed through skin biopsy. Research, both in vivo and in vitro, indicates a crucial role for the upregulation of FGFR2, part of the fibroblast growth factor receptor immunoglobin family, in cSCC cell progression. Mutations in the TPL2 gene leads to overexpression of FGFR2, which activates the mTORC1 and AKT pathways in primary and metastatic cSCC cell lines. Utilization of a "pan FGFR inhibitor" has shown to reduce cell migration and proliferation in cSCC in vitro studies. Surgical removal is the typical treatment method, For cases with distant metastasis, chemotherapy or biologic therapy may be employed. constituting about 20% of all skin cancer cases. In the United States, approximately 12% of males and 7% of females are diagnosed with cSCC at some point in their lives. While prognosis remains favorable in the absence of metastasis, upon distant spread the five year survival rate is markedly reduced to ~34%. The average age at diagnosis is approximately 66 years. Following successful treatment of an initial cSCC lesion, there is a substantial risk of developing subsequent lesions. The lesion caused by cSCC is often asymptomatic
Ulcer or reddish skin plaque that is slow growing
Intermittent bleeding from the tumor, especially on the lip
The clinical appearance is highly variable
Usually the tumor presents as an ulcerated lesion with hard, raised edges
The tumor may be in the form of a hard plaque or a papule, often with an opalescent quality, with tiny blood vessels
The tumor can lie below the level of the surrounding skin, and eventually ulcerates and invades the underlying tissue
The tumor commonly presents on sun exposed areas (e. g. back of the hand, scalp, lip, and superior surface of pinna)
On the lip, the tumor forms a small ulcer, which fails to heal and bleeds intermittently
Evidence of chronic skin photodamage, as in multiple actinic keratoses (solar keratoses)
The tumor grows relatively slowly

Часто проявляется как:
Медленно растущая язва или красноватая бляшка на коже
Периодическое кровотечение из опухоли, особенно на губе
Клиническая картина может сильно варьироваться
Обычно опухоль представляет собой язвенное поражение с твердыми, приподнятыми краями
Опухоль может иметь вид твердой бляшки или папулы, часто с перламутровым оттенком и мелкими кровеносными сосудами
Опухоль может располагаться ниже уровня окружающей кожи, в конечном итоге изъязвляясь и прорастая в нижележащие ткани
Опухоль часто локализуется на участках кожи, подверженных воздействию солнечных лучей (например, тыльная сторона кисти, кожа головы, губы и верхняя часть ушной раковины)
На губе опухоль формирует небольшую язву, которая не заживает и периодически кровоточит
Признаки хронического повреждения кожи ультрафиолетовым излучением, такие как множественный актинический кератоз (солнечный кератоз)
Опухоль растет относительно медленно.

Иммунодепрессия

Люди, перенесшие трансплантацию твердых органов, имеют значительно повышенный риск развития плоскоклеточного рака кожи из-за применения хронических иммуносупрессивных препаратов. Хотя риск развития всех видов рака кожи возрастает на фоне этих препаратов, этот эффект особенно выражен в случае плоскоклеточного рака кожи (ПКРК), при этом сообщается о коэффициентах риска до 250 по сравнению с 40 для базальноклеточного рака. Частота развития ПКРК увеличивается со временем после трансплантации. У реципиентов сердца и легких риск развития ПКРК наиболее высок из-за более интенсивной иммуносупрессивной терапии. ПКРК у пациентов, получающих иммунотерапию или страдающих лимфопролиферативными заболеваниями (например, лейкемией), как правило, протекает гораздо агрессивнее, независимо от локализации. Риск развития ПКРК и немеланомных раков кожи в целом зависит от выбранной схемы иммуносупрессивной терапии. Наибольший риск связан с ингибиторами кальцинеурина, такими как циклоспорин и такролимус, и наименьший – с ингибиторами mTOR, такими как сиролимус и эверолимус. Антиметаболиты азатиоприн и микофеноловая кислота имеют промежуточный профиль риска.

Диагноз

Диагноз подтверждается биопсией кожи пораженной или подозреваемой в поражении плоскоклеточным раком ткани. Патологическая картина плоскоклеточного рака варьируется в зависимости от глубины биопсии. Поэтому для корректной диагностики необходима биопсия, включающая подкожную ткань и базальный эпителий до поверхности. Поверхностная (сбривающая) биопсия (см. биопсия кожи) может не предоставить достаточной информации для постановки диагноза. Неадекватная биопсия может быть ошибочно интерпретирована как актинический кератоз с вовлечением волосяного фолликула. Более глубокая биопсия, достигающая дермы или подкожной ткани, может выявить истинный рак. Эксцизионная биопсия является оптимальной, но не всегда практична. Предпочтительнее использовать инцизионную или пункционную биопсию. Поверхностная (сбривающая) биопсия наименее предпочтительна, особенно если получен только поверхностный слой ткани.

Гистологические характеристики

Гистопатологически, эпидермис при cSCC in situ (болезнь Боуэна) демонстрирует гиперкератоз и паракератоз. Также отмечается выраженный акантоз с удлинением и утолщением рете́йных гребней. Эти изменения накладываются на кератиноциты, которые часто сильно атипичны и могут иметь даже более необычный вид, чем при инвазивном сСКК. Атипия распространяется на всю толщину эпидермиса, при этом кератиноциты проявляют интенсивную митотическую активность, плеоморфизм и значительно увеличенные ядра. Они также демонстрируют потерю зрелости и полярности, придавая эпидермису дезорганизованный или вид, будто "сдутый ветром". Могут наблюдаться два типа многоядерных клеток: первый – многоядерная гигантская клетка, а второй – дискератотическая клетка, фагоцитированная цитоплазмой кератиноцита. Иногда клетки верхних слоев эпидермиса подвергаются вакуолизации, демонстрируя обильную и интенсивно эозинофильную цитоплазму. В верхней дерме может быть выявлен умеренный или слабо выраженный лимфогистиоцитарный инфильтрат. При cSCC in situ (болезнь Боуэна) атипичные плоскоклеточные клетки пролиферируют по всей толщине эпидермиса, поражая вульву у женщин. Заболевание преимущественно встречается у необрезанных мужчин старше 40 лет.

Инвазивные заболевания

При инвазивном плоскоклеточном раке кожи (ССКК) опухолевые клетки проникают сквозь базальную мембрану. Инфильтрат может быть несколько трудно обнаружить на ранних стадиях инвазии, однако дополнительные признаки, такие как атипия эпидермиса по всей толщине и вовлечение волосяных фолликулов, могут помочь в диагностике. Поздние стадии инвазии характеризуются образованием в дерме скоплений атипичных опухолевых клеток, часто сопровождающихся воспалительным инфильтратом. Обзор солнцезащитных средств для профилактики рака кожи, опубликованный в 2016 году, показал недостаточность доказательств для оценки их эффективности.

Управление

Большинство кожных плоскоклеточных карцином удаляются хирургическим путем. В отдельных случаях назначается местное медикаментозное лечение. Хирургическое иссечение с захватом здоровой ткани по краю является распространенным методом лечения. Для лечения ЦСКК также может применяться лучевая терапия, как дистанционная, так и брахитерапия (внутренняя лучевая терапия). Имеются ограниченные данные для сравнения эффективности различных методов лечения неметастатического ЦСКК. Хирургия Моса часто используется и считается методом выбора при лечении плоскоклеточной карциномы кожи; врачи также применяют этот метод для лечения плоскоклеточной карциномы полости рта, глотки и шеи. В отсутствие хирурга, обученного методике Моса, патологоанатом может использовать эквивалентный метод, соответствующий стандартам CCPDMA. После этого часто назначается лучевая терапия пациентам с высоким риском рецидива или определенными типами пациентов. Лучевая терапия или радиотерапия также могут быть самостоятельным вариантом лечения ЦСКК. В качестве неинвазивного метода брахитерапия представляет собой безболезненную возможность лечения, особенно, но не только, труднодоступных областей, таких как мочки ушей или гениталии. Примером такого вида терапии является высокодозная брахитерапия Rhenium SCT, использующая бета-излучение рения-188. Источник излучения помещен в состав, который наносится на тонкую защитную пленку непосредственно над поражением. Это позволяет применять источник излучения к сложным участкам и минимизировать облучение здоровых тканей. После удаления опухоли закрытие дефекта кожи у пациентов с недостаточной эластичностью кожи может потребовать использования тонкослойного кожного лоскута. Выбирается донорский участок и удаляется достаточное количество кожи для самостоятельного заживления. С донорского участка берется только эпидермис и часть дермы, что обеспечивает его заживление. Кожу можно получить с помощью механического дерматома или ножа Хамби. Электродезикация и кюретаж (ЭДК) могут быть применены при некоторых случаях плоскоклеточной карциномы кожи. В областях, где ЦСКК известна как неагрессивная, и у пациентов без иммуносупрессии, ЭДК может быть выполнена с хорошим или удовлетворительным результатом. Варианты лечения ЦСКК in situ (болезнь Боуэна) включают фотодинамическую терапию с использованием 5-аминолевулиновой кислоты, криотерапию, местное применение 5-фторурацила или имиквимода, а также иссечение. Мета-анализ показал, что ФДТ более эффективна, чем криотерапия, и обеспечивает лучшие косметические результаты. В целом, недостаточно данных для сравнения эффективности всех вариантов лечения. После лечения рекомендуется регулярное наблюдение у дерматолога с проведением осмотров кожи.

Most cutaneous squamous cell carcinomas are removed with surgery. A few selected cases are treated with topical medication. Surgical excision with a free margin of healthy tissue is a frequent treatment modality. Radiotherapy, given as external beam radiotherapy or as brachytherapy (internal radiotherapy), can also be used to treat cSCC. There is little evidence comparing the effectiveness of different treatments for non metastatic cSCC. Mohs surgery is frequently utilized; considered the treatment of choice for squamous cell carcinoma of the skin, physicians have also utilized the method for the treatment of squamous cell carcinoma of the mouth, throat, and neck. An equivalent method of the CCPDMA standards can be utilized by a pathologist in the absence of a Mohs trained physician. Radiation therapy is often used afterward in high risk cancer or patient types. Radiation or radiotherapy can also be a standalone option in treating cSCC. As a non invasive option brachytherapy serves a painless possibility to treat in particular but not only difficult to operate areas like the earlobes or genitals. An example of this kind of therapy is the high dose brachytherapy Rhenium SCT which makes use of the beta rays emitting property of rhenium 188. The radiation source is enclosed in a compound which is applied to a thin protection foile directly over the lesion. This way the radiation source can be applied to complex locations and minimize radiation to healthy tissue. After removal of the cancer, closure of the skin for patients with a decreased amount of skin laxity involves a split thickness skin graft. A donor site is chosen and enough skin is removed so that the donor site can heal on its own. Only the epidermis and a partial amount of dermis is taken from the donor site which allows the donor site to heal. Skin can be harvested using either a mechanical dermatome or Humby knife. Electrodessication and curettage (EDC) can be done on selected squamous cell carcinoma of the skin. In areas where cSCC is known to be non aggressive, and where the patient is not immunosuppressed, EDC can be performed with good to adequate cure rate. Treatment options for cSCC in situ (Bowen's disease) include photodynamic therapy with 5 aminolevulinic acid, cryotherapy, topical 5 fluorouracil or imiquimod, and excision. A meta analysis showed evidence that PDT is more effective than cryotherapy and has better cosmetic outcomes. There is generally a lack of evidence comparing the effectiveness of all treatment options. Frequent skin exams with a dermatologist is recommended after treatment.

Прогноз

Долгосрочный исход плоскоклеточного рака зависит от нескольких факторов: подтипа рака, доступных методов лечения, локализации и степени тяжести, а также различных факторов, связанных со здоровьем пациента (сопутствующие заболевания, возраст и т.д.). В целом, долгосрочный прогноз благоприятный, с частотой метастазирования 1,9–5,2% и уровнем смертности 1,5–3,4%. При метастазировании чаще всего поражаются легкие, головной мозг, кости и другие участки кожи. У людей с ослабленным иммунитетом (например, у пациентов после трансплантации органов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека или страдающих хроническим лимфоцитарным лейкозом) риск развития плоскоклеточного рака и его метастазирования значительно выше, чем в общей популяции. Одно исследование показало, что плоскоклеточный рак полового члена имеет значительно более высокий уровень смертности, чем некоторые другие формы этого рака – около 23%, хотя такая относительно высокая смертность может быть связана с возможной поздней диагностикой заболевания из-за нежелания пациентов проходить обследование половых органов до появления выраженных симптомов или отказа от хирургического вмешательства, которое может привести к образованию рубцов в области гениталий.

Эпидемиология

Во всем мире продолжает расти заболеваемость плоскоклеточным раком кожи. Это связывают с рядом факторов, включая старение населения, увеличение числа людей с ослабленным иммунитетом и растущую популярность соляриев. Недавнее исследование оценило, что в 2013 году в США было зарегистрировано от 180 000 до 400 000 случаев плоскоклеточного рака кожи (ПРК). Факторы риска развития ПРК варьируются в зависимости от возраста, пола, расы, географического положения и генетики. Вероятность развития ПРК увеличивается с возрастом: у людей старше 75 лет риск развития ПРК в 5-10 раз выше, чем у людей младше 55 лет. Пациенты после трансплантации твердых органов (сердца, легких, печени, поджелудочной железы и других) также подвержены повышенному риску развития агрессивного, высокорискованного ПРК. Существуют также редкие врожденные заболевания, предрасполагающие к злокачественным новообразованиям кожи. В определенных географических регионах воздействие мышьяка в воде из скважин или промышленных источников может значительно увеличить риск развития ПРК.