Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Вирустар туысы
Family of viruses
Пикорнавирустар – балықтар, сүтқоректілер және құстарды қоса алғанда, омыртқалы жануарларды жұқтыратын, бір-бірімен байланысты РНК вирустарының тобы. Олар 30 нм икосаэдрлік капсидке ие, кішкентай, оң мағыналы, бір тізбекті РНК вирустарының үлкен отбасын құрайды. Бұл отбасы вирустары жалпы суық тию, полиомиелит, менингит, гепатит және паралич сияқты түрлі ауруларды тудыруы мүмкін. Пикорнавирустар Picornaviridae туысына, Picornavirales отрядына және Riboviria әлеміне жатады. Бұл отбасында 68 туысқа бөлінген 158 түр бар. Атақты мысалдар: энтеровирус (оның ішінде риновирус және полиовирус), афтовирус, кардиовирус және гепатовирус туыстары.
Picornaviruses are a group of related nonenveloped RNA viruses which infect vertebrates including fish, mammals, and birds. They are viruses that represent a large family of small, positive sense, single stranded RNA viruses with a 30 nm icosahedral capsid. The viruses in this family can cause a range of diseases including the common cold, poliomyelitis, meningitis, hepatitis, and paralysis. Picornaviruses constitute the family Picornaviridae, order Picornavirales, and realm Riboviria. There are 158 species in this family, assigned to 68 genera. Notable examples are genera Enterovirus (including Rhinovirus and Poliovirus), Aphthovirus, Cardiovirus, and Hepatovirus.
Этимология
"Пикорнавирус" атауының екі этимологиясы бар. Біріншіден, атау "пикорна" сөзінен туындайды, ол "полиовирус, эфирге төзімділік, коксаки вирус, "жесір" вирус, риновирус және рибонуклеин қышқылы" деген сөздердің аббревиатурасы. Екіншіден, атау "пико" сөзінен алынған, ол өте кішкентай өлшем бірлігін (10−12-ге тең) көрсетеді, және бұл топтағы өте кішкентай РНК вирустарын сипаттау үшін "РНК" сөзімен біріктірілген.
The name "picornavirus" has a dual etymology. Firstly, the name derives from picorna which is an acronym for "poliovirus, insensitivity to ether, coxsackievirus, orphan virus, rhinovirus, and ribonucleic acid". Secondly, the name derives from pico , which designates a very small unit of measurement (equivalent to 10−12), combined with rna to describe this group of very small RNA viruses.
Тарих
Ең алғашқы жануарлар вирусы (1897 жылы) ауыз-аяқ ауруы вирусы (ААЖВ) болды. Ол Picornaviridae тұқымдасының Aphthovirus туысының прототиптік мүшесі. Полипротеин синтезі, ішкі рибосомалық кіру орындары және қақпағы жоқ мРНҚ полиовирусты жұқтырған жасушаларды зерттеу барысында ашылды, ал полиовирус клоны жануарлардағы РНҚ вирусынан жасалған алғашқы жұқпалы ДНК клоны еді. Риновируспен қатар, полиовирус та рентгендік кристаллография арқылы құрылымы анықталған алғашқы жануарлар вирусы болды. РНҚ-ға тәуелді РНҚ полимераза пикорнавирустар туысының бірі – менговируста ашылды.
The first animal virus discovered (1897) was the foot and mouth disease virus (FMDV). It is the prototypic member of the genus Aphthovirus in the Picornaviridae family. Polyprotein synthesis, internal ribosome entry sites, and uncapped mRNA were all discovered by studying poliovirus infected cells, and a poliovirus clone was the first infectious DNA clone made of an RNA virus in animals. Along with rhinovirus, poliovirus was the first animal virus to have its structure determined by x ray crystallography. RNA dependent RNA polymerase was discovered in Mengovirus, a genus of picornaviruses.
Құрылымы
Пикорнавирустар қаптамасыз, икосаэдрлі капсидпен. Геном сегменттелмеген және оң мағыналы (сүтқоректілердің мРНК-сымен бірдей мағыналы, 5'-тен 3'-ке дейін оқылады). Сүтқоректілердің мРНК-сынан айырмашылығы, пикорнавирустарда 5' қапшасы жоқ, бірақ вирустық кодталған VPg деп аталатын белок бар. Дегенмен, сүтқоректілердің мРНК-сы сияқты, геномның 3' ұшында поли(А) құйрығы бар. Пикорнавирус геномның екі шетінде трансляцияланбаған аймақ (UTR) табылады. 5' UTR әдетте 500–1200 нуклеотидтен тұрады, ал 3' UTR 30–650 нуклеотидке дейін жетеді. 5' UTR трансляция үшін маңызды, ал 3' UTR теріс тізбекті синтездеу үшін маңызды деп саналады; алайда, 5' ұшы вирустың патогендігіне де әсер ете алады. Геномның қалған бөлігі 5' ұшында құрылымдық белоктарды, ал 3' ұшында құрылымдық емес белоктарды бір полибелок ретінде кодтайды. Полибелок мынадай ретпен ұйымдастырылған: L 1ABCD 2ABC 3ABCD, мұнда әр әріп бір белокты көрсетеді, бірақ осы құрылымның әртүрлі нұсқалары бар. 1A, 1B, 1C және 1D белоктары тиісінше VP4, VP2, VP3 және VP1 капсид белоктары болып табылады. Вирустың кодталған протеаздары кесілулерді жүзеге асырады, олардың кейбіреулері молекулаішілік болады. Полибелок алдымен P1, P2 және P3 алу үшін кесіледі. P1 VP0, VP3 және VP1-ге бөлінуге дейін N-ұшында миристоилденеді, олар прокапсидтерді құрайды; VP0 кейін VP2 және VP4-ті құру үшін кесіледі. Басқа кесілу өнімдеріне 3B (VPg), 2C (АТФаза) және 3D (РНК полимераза) жатады.
Picornaviruses are nonenveloped, with an icosahedral capsid. The genome is not segmented and positive sense (the same sense as mammalian mRNA, being read 5' to 3'). Unlike mammalian mRNA, picornaviruses do not have a 5' cap, but a virally encoded protein known as VPg. However, like mammalian mRNA, the genome does have a poly(A) tail at the 3' end. An untranslated region (UTR) is found at both ends of the picornavirus genome. The 5' UTR is usually longer, being around 500–1200 nucleotides (nt) in length, compared to that of the 3' UTR, which is around 30–650 nt. The 5' UTR is thought to be important in translation, and the 3' in negative strand synthesis; however, the 5' end may also have a role to play in virulence of the virus. The rest of the genome encodes structural proteins at the 5' end and nonstructural proteins at the 3' end in a single polyprotein. The polyprotein is organised as: L 1ABCD 2ABC 3ABCD with each letter representing a protein, but variations to this layout exist. The 1A, 1B, 1C, and 1D proteins are the capsid proteins VP4, VP2, VP3, and VP1, respectively. Virus coded proteases perform the cleavages, some of which are intramolecular. The polyprotein is first cut to yield P1, P2, and P3. P1 becomes myristylated at the N terminus before being cleaved to VP0, VP3, and VP1, the proteins that will form procapsids; VP0 will later be cleaved to produce VP2 and VP4. Other cleavage products include 3B (VPg), 2C (an ATPase), and 3D (the RNA polymerase).
РНК элементтері
Пикорнавирустардың геномдық РНК-сы бірнеше РНК элементтерін қамтиды, және олар теріс және оң тізбекті РНК синтезі үшін қажет. Репликация үшін цис-әрекетті репликациялық элемент (CRE) талап етіледі. CRE құрайтын сабақ-цикл құрылымы орналасуына тәуелсіз, бірақ анықталған жағдайда вирус түрлері арасында орналасуына байланысты өзгереді. Сондай-ақ, вирус РНК-сының 3' ұшындағы элементтер пикорнавирустардың РНК репликациясы үшін маңызды және тиімді. Пикорнавирустың 3' ұшы поли(А) тізбегін қамтиды, ол инфекциялық қабілеті үшін қажет. Дегенмен, РНК синтезі осы аймақта жүреді деп болжанады. Полиовирустың 3' ұшындағы NCR теріс тізбекті синтез үшін қажет емес, бірақ оң тізбекті синтез үшін маңызды элемент болып табылады. Сонымен қатар, РНК репликациясы және полиовирус трансляциясын бастау үшін екіншілік құрылымдық элементтерді қамтитын 5' ұшы NCR қажет. Ішкі рибосомалық кіру орындары – бұл қапшықтан тәуелсіз трансляцияны бастауға мүмкіндік беретін РНК құрылымдары, және олар хабаршы РНК-ның ортасынан трансляцияны бастауға қабілетті.
Genomic RNAs of picornaviruses possess multiple RNA elements, and they are required for both negative and positive strand RNA synthesis. The cis acting replication element (CRE) is required for replication. The stem loop structure that contains the CRE is independent of position, but changes with location between virus types when it has been identified. Also, the 3' end elements of viral RNA are significant and efficient for RNA replication of picornaviruses. The 3' end of picornavirus contains poly(A) tract, which be required for infectivity. RNA synthesis, though, is hypothesized to occur in this region. The 3' end NCR of poliovirus is not necessary for negative strand synthesis, but is important element for positive–strand synthesis. Additionally, the 5' end NCR that contains secondary structural elements is required for RNA replication and poliovirus translation initiation. Internal ribosome entry sites are RNA structures that allow cap independent initiation of translation, and are able to initiate translation in the middle of a messenger RNA.
Өмір циклі
Вирустық бөлшектер жасуша бетіндегі рецепторларға байланысады. Пикорнавирустардың әрбір серотипі үшін жасуша бетіндегі рецепторлар сипатталады. Мысалы, полиовирус рецепторы – гликопротеин CD155, ол адам және басқа да кейбір приматтардың арнайы рецепторы. Осы себепті, 1990-шы жылдарға дейін жасуша бетінде CD155 рецепторы бар трансгенді тышқандар жасалмайынша, полиовирусты көптеген зертханаларда жасау мүмкін болмады. Бұл жануарларды жұқтыруға және репликация мен патогенезді зерттеу үшін пайдалануға болады. Жасуша ішіне енгеннен кейін РНК қаптамасы ашылады және (+) жіптік РНК геномы вирустық РНК-ға тәуелді РНК полимераза арқылы қалыптасатын қос жіптік РНК аралық арқылы көбейтіледі. Қонақ жасушасының рибосомалары арқылы трансляция әдеттегідей 5' G шапкасымен емес, ішкі рибосомалық кіру орнынан басталады. Вирустың өмірлік циклы өте жылдам, репликация процесінің барлығы орташа есеппен 8 сағат ішінде аяқталады. Бірақ, алғашқы инфекциядан кейін 30 минут өткен соң, жасушаның ақуыз синтезі дерлік тоқталады – жасуша ақуыздарының макромолекулалық синтезі тоқтатылады. Келесі 1–2 сағат ішінде ядрода хроматиннің жинақылығы мен біртектілігі жоғалады, содан кейін вирустық ақуыздар синтезделе бастайды және ядроға жақын цитоплазмада вакуоль пайда болады, ол инфекциядан кейінгі уақыт шамамен 3 сағатқа жеткенде біртіндеп тарала бастайды. Осы уақыттан кейін жасушаның плазмалық мембранасы өткізгіш болады; 4–6 сағаттан кейін вирус бөлшектері жиналады және кейде цитоплазмада көрінеді. 8 сағатқа жеткенде жасуша толығымен өліп, вирус бөлшектерін шығару үшін лизис болады. Бір қадамдық өсу қисығы сияқты эксперименттерде алынған деректер пикорнавирустардың репликациясын егжей-тегжейлі бақылауға мүмкіндік берді. Репликацияның барлығы қонақ жасушасының цитоплазмасында жүреді және инфекция тіпті ядросы жоқ (энуклеацияланған) жасушаларда және актиномицин D-мен емделген жасушаларда да болуы мүмкін (егер бұл процесс ядрода болса, бұл антибиотик вирус репликациясын тежейтін болады). Трансляция 1 рибосомалық фреймшифтинг, вирус индукциясы және рибосомалық секіру арқылы жүзеге асады. Вирус лизис және виропориндер арқылы жасушадан шығады. Омыртқалы жануарлар табиғи қожайындар болып табылады. Жұғу жолдары фекальдық-оралдық, тікес контакті, жұту және ауа арқылы таралатын бөлшектер арқылы болады. Полимераза белсенділігін бастау үшін праймер РНК шаблонының 5' ұшына ковалентті байланысады. Уридилирлеу VPg-нің үшінші позициясындағы тирозин қалдығында жүзеге асады. РНК сабақ тізбегі құрылымы болып табылатын CRE, VPg-нің уридилирлеуі үшін шаблон ретінде қызмет етеді, нәтижесінде VPgpUpUOH синтезі пайда болады. CRE РНК құрылымындағы мутациялар VPg-нің уридилирлеуіне кедерілдіреді, ал VPg тізбегіндегі мутациялар RdRp каталитикалық белсенділігін күрт төмендетеді. VPg-нің тирозин гидроксилі CRE және VPgpUpUOH тәуелсіз түрде теріс жіптік РНК синтезін бастаса, оң жіптік РНК синтезі үшін CRE тәуелді VPgpUpUOH синтезі міндетті түрде қажет. CRE тәуелді VPg уридилирлеуі вирустық РНК репликациясы үшін қажетті UTP Km¬ төмендетеді және CRE тәуелді VPgpUpUOH синтезіне, әсіресе UTP концентрациясы шектеулі болғанда, тиімді теріс жіптік РНК синтезі үшін қажет. VPgpUpUOH праймері РНК шаблонының 3' ұшына ұзарту үшін беріледі, ол RdRp арқылы нуклеотидтік негіздерді қосу арқылы жалғасуы мүмкін. Ауыз қуысы ауруы вирусының және коксаки вирусының В3 VPg-ларының ішінара кристалдық құрылымдары пикорнавирустардың кішкентай VPg-лары үшін вирус полимеразасында екі орын болуы мүмкін екендігін көрсетеді. Полиовирус VPg және VPgpU ерітінділерінің ЯМР құрылымдары уридилирлеу VPg құрылымын тұрақтандыратындығын көрсетеді, ол ерітіндіде өте икемді. Екінші орын уридилирлеу үшін пайдаланылуы мүмкін, v содан кейін VPgpU РНК синтезін бастауы мүмкін. Калицивирустардың VPg праймерлері, құрылымдары әлі анықталып келе жатқанда, пикорнавирустардан әлдеқайда үлкен. Уридилирлеу және примдеу механизмдері осы топтардың барлығында мүлдем әр түрлі болуы мүмкін. VPg уридилирлеуі прекурсорлық ақуыздарды пайдалануды қамти алады, бұл толық ұзындығы РНК-ны өндіру үшін оң немесе теріс жіптік РНК-ның 3' шетінде VPg-ні құрайтын прекурсорды диуридилизациялаған орынды анықтауға мүмкіндік береді. VPg уридилирлеу тиімділігінің анықтауыштары VPg доноры қолданылуына байланысты, уридилирленген өнімнің қалыптасуы және/немесе ыдырауы немесе босатылуы жылдамдығын шектейтін in vitro қадам ретінде ұсынылады. Прекурсорлық ақуыздар VPg CRE ерекшелігіне және тұрақтылығына да әсер етеді. VPg байланысатын РНК сабақ тізбегі CRE, VPg және Pol-дің сақталуына және тартылуына маңызды әсер етеді. CRE сабақ тізбегі жартылай ажырап, прекурсорлық компоненттердің байланысуына және VPg және Pol4-тің тартылуына мүмкіндік береді. CRE тізбегінде бастау компоненттері байланысатын анықталған консенсус тізбегі бар, бірақ қолдау тізбегі үшін консенсус тізбегі жоқ, бұл CRE-нің құрылымдық тұрақтылығы ғана маңызды екенін көрсетеді.
The viral particle binds to cell surface receptors. Cell surface receptors are characterized for each serotype of picornaviruses. For example, poliovirus receptor is glycoprotein CD155, which is special receptor for human and some other primate species. For this reason, poliovirus could not be made in many laboratories until transgenic mice having a CD155 receptor on their cell surfaces were developed in the 1990s. These animals can be infected and used for studies of replication and pathogenesis. Once inside the cell, the RNA uncoats and the (+) strand RNA genome is replicated through a double stranded RNA intermediate that is formed using viral RNA dependent RNA polymerase. Translation by host cell ribosomes is not initiated by a 5' G cap as usual, but rather is initiated by an internal ribosome entry site. The viral life cycle is very rapid, with the whole process of replication being completed on average within 8 hours. As little as 30 minutes after initial infection, though, cell protein synthesis declines to almost zero output – essentially the macromolecular synthesis of cell proteins is shut off. Over the next 1–2 hours, a loss of margination of chromatin and homogeneity occurs in the nucleus, before the viral proteins start to be synthesized and a vacuole appears in the cytoplasm close to the nucleus that gradually starts to spread as the time after infection reaches around 3 hours. After this time, the cell plasma membrane becomes permeable; at 4–6 hours, the virus particles assemble, and can sometimes be seen in the cytoplasm. Around 8 hours, the cell is effectively dead, and lyses to release the viral particles. Experimental data from single step growth curve like experiments have allowed observation of the replication of the picornaviruses in great detail. The whole of replication occurs within the host cell cytoplasm and infection can even happen in cells that do not contain a nucleus (enucleated) and those treated with actinomycin D (this antibiotic would inhibit viral replication if this occurred in the nucleus.) Translation takes place by 1 ribosomal frameshifting, viral initiation, and ribosomal skipping. The virus exits in host cell by lysis, and viroporins. Vertebrates serve as the natural hosts. Transmission routes are fecal oral, contact, ingestion, and air borne particles. to initiate polymerase activity, where the primer is covalently bound to the 5' end of the RNA template. The uridylylation occurs at a tyrosine residue at the third position of the VPg. A CRE, which is a RNA stem loop structure, serves as a template for the uridylylation of VPg, resulting in the synthesis of VPgpUpUOH. Mutations within the CRE RNA structure prevent VPg uridylylation, and mutations within the VPg sequence can severely diminish RdRp catalytic activity. While the tyrosine hydroxyl of VPg can prime negative strand RNA synthesis in a CRE and VPgpUpUOH independent manner, CRE dependent VPgpUpUOH synthesis is absolutely required for positive strand RNA synthesis. CRE dependent VPg uridylylation lowers the Km¬ of UTP required for viral RNA replication and CRE dependent VPgpUpUOH synthesis, and is required for efficient negative strand RNA synthesis, especially when UTP concentrations are limiting. The VPgpUpUOH primer is transferred to the 3’ end of the RNA template for elongation, which can continue by addition of nucleotide bases by RdRp. Partial crystal structures for VPgs of foot and mouth disease virus and coxsackie virus B3 suggest that there may be two sites on the viral polymerase for the small VPgs of the picornaviruses. NMR solution structures of poliovirus VPg and VPgpU show that uridylylation stabilizes the structure of the VPg, which is otherwise quite flexible in solution. The second site may be used for uridylylation,v after which the VPgpU can initiate RNA synthesis. The VPg primers of caliciviruses, whose structures are only beginning to be revealed, are much larger than those of the picornaviruses. Mechanisms for uridylylation and priming may be quite different in all of these groups. VPg uridylylation may include the use of precursor proteins, allowing for the determination of a possible mechanism for the location of the diuridylylated, VPg containing precursor at the 3' end of positive or negative strand RNA for production of full length RNA. Determinants of VPg uridylylation efficiency suggest formation and/or collapse or release of the uridylylated product as the rate limiting step in vitro depending upon the VPg donor employed. Precursor proteins also have an effect on VPg CRE specificity and stability. The upper RNA stem loop, to which VPg binds, has a significant impact on both retention, and recruitment, of VPg and Pol. The stem loop of CRE will partially unwind, allowing the precursor components to bind and recruit VPg and Pol4. The CRE loop has a defined consensus sequence to which the initiation components bind, but no consensus sequence exists for the supporting stem, which suggests that only the structural stability of the CRE is important.
Пикорнавирустың VPg рибонуклеопротеин кешенін құрастыру және ұйымдастыру
Екі 3CD (VPg кешені) молекуласы 3C домендері (VPg домендері) арқылы жоғарғы сабаққа жанасып, 3D домендері (VPg домендері) арқылы төменгі сабаққа жанасып, CRE-ге байланысады. 3C димері РНК сабағын жеке тізбектермен тұрақты өзара әрекеттесу арқылы ашады. 3Dpol 3Dpol-дің бас бармағының артқы бөлігі мен 3CD-нің бір немесе екі 3C субдоменінің беті арасындағы физикалық өзара әрекеттесу арқылы осы кешенге тартылып, тұрақтанады. VPg вирустық геномды қозғалыс ақуыздары (MP) арқылы нақты тануда да маңызды рөл атқара алады, бұл көптеген, мүмкін барлық өсімдік вирустарының кодтайтын құрылымдық емес ақуыздары, олардың бір жұқтырған жасушадан көрші жасушаларға қозғалуына мүмкіндік береді. MP және VPg вирустық РНК-ны жасушадан жасушаға тасымалдаудың ерекшелігін қамтамасыз ету үшін өзара әрекеттеседі. Энергия талаптарын қанағаттандыру үшін MP сондай-ақ жасушалық АТФаза болып табылатын P10-мен өзара әрекеттеседі.
Two 3CD (VPg complex) molecules bind to CRE with the 3C domains (VPg domain) contacting the upper stem and the 3D domains (VPg domain) contacting the lower stem. The 3C dimer opens the RNA stem by forming a more stable interaction with single strands forming the stem. 3Dpol is recruited to and retained in this complex by a physical interaction between the back of the thumb subdomain of 3Dpol and a surface of one or both 3C subdomains of 3CD. VPg may also play an important role in specific recognition of viral genome by movement proteins (MP), which are nonstructural proteins encoded by many, if not all, plant viruses to enable their movement from one infected cell to neighboring cells. MP and VPg interact to provide specificity for the transport of viral RNA from cell to cell. To fulfill energy requirements, MP also interacts with P10, which is a cellular ATPase.
Аурулар
Пикорнавирустар көптеген ауруларды қоздырады. Пикорнавирустар тұқымдасына жататын энтеровирустар ішек жолын жұқтырады, бұл олардың атында көрсетілген. Риновирустар негізінен мұрын мен жұтқыншақты жұқтырады. Энтеровирустар 37°C температурада көбейеді, ал риновирустар 33°C температурада жақсы өседі, себебі мұрынның температурасы осы деңгейде төмен. Энтеровирустар қышқыл ортада тұрақты болып келеді, сондықтан асқазан қышқылының әсеріне төтеп бере алады. Керісінше, риновирустар қышқылға сезімтал (төмен pH ортасында белсенділігін жояды немесе құрылайды), сондықтан риновирустық инфекциялар мұрын мен жұтқыншақпен шектеледі.
Picornaviruses cause a range of diseases. Enteroviruses of the picornavirus family infect the enteric tract, which is reflected in their name. Rhinoviruses infect primarily the nose and the throat. Enteroviruses replicate at 37 °C, whereas rhinoviruses grow better at 33 °C, as this is the lower temperature of the nose. Enteroviruses are stable under acidic conditions, thus they are able to survive exposure to gastric acid. In contrast, rhinoviruses are acid labile (inactivated or destroyed by low pH conditions), so rhinovirus infections are restricted to the nose and throat.