Преждевременнé рождение және көз ауруы: РOP (ретинопатия). Неонаталды күтімдегі оттегі терапиясы салдарынан туындайды. Қауіп факторлары, емдеу жолдары.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ерте туған нәрестелерде кездесетін көз ауруы
Eye disorder found in prematurely born babies
Ретропатиялық ретинопатия (РР), сондай-ақ ретролентальды фиброплазия (РФФ) және Терри синдромы деп аталатын бұл ауру, көбінесе өкпелерінің жетілмегендігіне байланысты жаңа туғандарға интенсивті күтім көрсетілген ерте туған нәрестелерге әсер етеді, оларға оттегі терапиясы қолданылады. Аурудың пайда болуына көздің тоқпақша қабығындағы қан тамырларының дұрыс дамымауы себеп болады, бұл жарақаттану мен тоқпақша қабығының ажырауына алып келуі мүмкін. РР жеңіл түрінде болуы және өздігінен жазылуы мүмкін, бірақ ауыр жағдайларда соқырлыққа әкелуі де мүмкін. Сондықтан, барлық ерте туған нәрестелер РР-ға шалдығу қаупінде болады, ал өте төмен салмақ – қосымша қауіп факторы болып табылады. Оттегінің зиянды әсері де, салыстырмалы оттегінің жетіспеуі де РР дамуына себеп болуы мүмкін.
Retinopathy of prematurity (ROP), also called retrolental fibroplasia (RLF) and Terry syndrome, is a disease of the eye affecting prematurely born babies generally having received neonatal intensive care, in which oxygen therapy is used because of the premature development of their lungs. It is thought to be caused by disorganized growth of retinal blood vessels and may result in scarring and retinal detachment. ROP can be mild and may resolve spontaneously, but it may lead to blindness in serious cases. Thus, all preterm babies are at risk for ROP, and very low birth weight is an additional risk factor. Both oxygen toxicity and relative hypoxia can contribute to the development of ROP.
Себептер
Жүктіліктің төртінші айында ұрықтың тор қабығында қан тамырларының қалыптасуы басталады. Мұндай қан тамырларының түзілуі, табиғи немесе жасанды түрде берілетін оттегі мөлшеріне өте сезімтал болып көрінеді. Сирек жағдайларда, Норри ауруымен байланысты, көбінесе зиянды болатын NDP генінің мутациясы бар кейбір науқастарда ROP анықталған.
By the fourth month of pregnancy, the fetal retina has begun to develop vascularization. Such formation of blood vessels appears to be very sensitive to the amount of oxygen supplied, either naturally or artificially. In rare cases ROP has been found in some patients with a mutation in the NDP gene, which is normally associated with the more damaging Norrie disease.
Патофизиология
Даму кезінде қан тамырлары торлы қабықтың орталық бөлігінен сыртқа қарай өседі. Бұл процесс қалыпты жағдайда тууға бірнеше апта қалғанда аяқталады. Дегенмен, мерзімінен бұрын туған нәрестелерде бұл процесс толыққан жоқ болады. Егер қан тамырлары қалыптан тыс өсіп, тармақтанса, нәрестеде РOP даму қаупі туады. Бұл қалыпсыз қан тамырлары торлы қабықтың бетінен өсіп, көздің ішінде қан кетуге себеп болуы мүмкін. Қан мен қалыпсыз тамырлар қайта сіңгеннен кейін, торлы қабықты тартып тұратын, бірнеше жолақты мембраналар пайда болуы мүмкін, бұл торлы қабықтың ажырауына және нәтижесінде алты айдың ішінде соқырлыққа алып келуі мүмкін. Әдетте, торлы қабықтың жетілуі жатырда жүреді, ал толық мерзімде туған нәрестелерде торлы қабықтың медиалдық бөлігі (наузалық торлы қабық) толыққандай тамырланады, ал бүйірлік бөлігі (темпоральді торлы қабық) толық емес тамырланады. Қан тамырларының қалыпты өсуі торлы қабықтың оттегі аз аймақтарына бағытталған, бірақ тамырлар торлы қабықтың жазықтығында қалады және шыны тәрізді денеге өспейді. Егер артық оттегі берілсе, қалыпты қан тамырлары зақымданып, дамуы тоқтатылады. Артық оттегі ортасы алынғаннан кейін, қан тамырлары тез қайтадан қалыптасып, торлы қабықтан көздің шыны тәрізді денесіне өседі. РOP-тың негізгі патологиялық элементі – фиброқан тамырлардың көбеюі. Бұл қалыпсыз жаңа тамырлардың өсуі; олар кері дамуы мүмкін, бірақ көбінесе прогрессиялайды. Бұл жаңа тамырлардың өсуімен байланысты талшықты тіндер (жаралы тіндер) пайда болады, олар торлы қабықтың ажырауына себеп болуы мүмкін. Аурудың прогрессиясын анықтайтын бірнеше факторлар бар, олардың ішінде жалпы денсаулық жағдайы, туған кездегі салмақ, алғашқы диагноз қойылған кездегі РOP сатысы және "плюс ауруының" болуы немесе болмауы. Қосымша оттегі беру қауіп факторы болғанымен, бұл аурудың дамуының басты себебі емес. Қосымша оттегіні қолдануды шектеу РOP-тың таралуын азайтады, бірақ гипоксиямен байланысты басқа жүйелік асқынулардың, соның ішінде өлім қаупін арттыруы мүмкін. РOP-ы бар пациенттер, әсіресе ауыр жағдайда ем қажет ететіндер, өмір бойы көз бұрылуы, глаукома, катаракта және жақын көре алмаушылық (миопия) сияқты жағдайларға ұшырау қаупі жоғары, сондықтан оларды алдын алу, анықтау және емдеу үшін жыл сайын тексеру қажет.
During development, blood vessels grow from the central part of the retina outwards. This process is completed a few weeks before the normal time of delivery. However, in premature babies, the process has yet to be completed. If the vessels grow and branch abnormally, the baby becomes susceptible to developing ROP. These abnormal blood vessels may grow up from the plane of the retina and bleed inside the eye. When the blood and abnormal vessels are reabsorbed, it may give rise to multiple band like membranes which can pull up the retina, causing detachment of the retina and eventually blindness before six months. Normally, maturation of the retina proceeds in utero, and at term, the medial portion (nasal retina) of the retina is fully vascularized, while the lateral portion (temporal retina) is only incompletely vascularized. The normal growth of the blood vessels is directed to relatively low oxygen areas of the retina, but the vessels remain in the plane of the retina and do not grow into the vitreous humor. If excess oxygen is given, normal blood vessels degrade and cease to develop. When the excess oxygen environment is removed, the blood vessels rapidly begin forming again and grow into the vitreous humor of the eye from the retina. The key disease element in ROP is fibrovascular proliferation. This is growth of abnormal new vessels; this may regress, but frequently progresses. Associated with the growth of these new vessels is fibrous tissue (scar tissue) that may contract to cause retinal detachment. Multiple factors can determine whether the disease progresses, including overall health, birth weight, the stage of ROP at initial diagnosis, and the presence or absence of "plus disease". Supplemental oxygen exposure, while a risk factor, is not the main risk factor for development of this disease. Restricting supplemental oxygen use reduces the rate of ROP, but may raise the risk of other hypoxia related systemic complications, including death. Patients with ROP, particularly those who have developed severe disease needing treatment are at greater risk for strabismus, glaucoma, cataracts and shortsightedness (myopia) later in life and should be examined yearly to help prevent or detect and treat these conditions.
Диагностика
РОП ауруының сатылары Халықаралық мерзімінен бұрынғы ретинопатияның классификациясы (ICROP) арқылы анықталған. Ересек пациенттерде аурудың көрінісі осылайша толық сипатталмаған, бірақ ICROP сатыларының іздерімен қатар екіншілік ретиналық реакцияларды да қамтиды.
The stages of ROP disease have been defined by the International Classification of Retinopathy of Prematurity (ICROP). In older patients, the appearance of the disease is less well described but includes the residua of the ICROP stages as well as secondary retinal responses.
Халықаралық сыныптама
Белсенді РОП-тың нәтижелерін сипаттау үшін қолданылатын жүйе "Ерте туылғандардың ретинопатиясының халықаралық жіктемесі" (ICROP) деп аталады. ICROP ауруды сипаттау үшін бірқатар параметрлерді қолданады. Олар – аурудың орналасқан жері (аймағы), аурудың сағаттық белгілерге негізделген айналасындағы кеңдігі, аурудың ауырлығы (сатысы) және "Плюс ауруының" болуы немесе болмауы. Жіктеменің әрбір аспектісінің техникалық анықтамасы бар. Бұл жіктеме негізгі клиникалық сынақтарда қолданылды. 2005 жылы жаңартылды. Аймақтар көру нервіне ортасталған. I аймақ – торлы қабықтың артқы аймағы, көру нервінен макулаға дейінгі қашықтықтың екі еселенген радиусымен шеңбер ретінде анықталады. II аймақ – ішкі шекарасы I аймақпен, ал сыртқы шекарасы көру нервінен мұрындық ора сератаға дейінгі қашықтық ретінде анықталатын жылтыр. III аймақ – торлы қабықтың қалған уақытша жарты ай бөлігі. Аурудың айналасындағы кеңдігі сегменттермен сипатталады, мысалы, егер көздің жоғарғы бөлігі сағаттағы 12 болса, 1-сатысы 4:00-ден 7:00-ге дейін. (РОП-ты ерте емдеудің көрсеткіштерінен бастап кеңдігінің маңызы азайды.) Сатылар тамырланған және тамырсыз торлы қабықтың қосылысындағы офтальмоскопиялық көріністерді сипаттайды. 1-саты – нашар демаркациялық сызық. 2-саты – көтеріңкі қыр. 3-саты – ретиналық фиброқан тамырлық тіні. 4-саты – жартылай ретинаның жарылуы. 5-саты – толық ретинаның жарылуы.
The system used for describing the findings of active ROP is entitled The International Classification of Retinopathy of Prematurity (ICROP). ICROP uses a number of parameters to describe the disease. They are location (zone) of the disease, the circumferential extent of the disease based on the clock hours, the severity (stage) of the disease and the presence or absence of "Plus Disease". Each aspect of the classification has a technical definition. This classification was used for the major clinical trials. It was revised in 2005. The zones are centered on the optic nerve. ZoneI is the posterior zone of the retina, defined as the circle with a radius extending from the optic nerve to double the distance to the macula. ZoneII is an annulus with the inner border defined by zoneI and the outer border defined by the radius defined as the distance from the optic nerve to the nasal ora serrata. ZoneIII is the residual temporal crescent of the retina. The circumferential extent of the disease is described in segments as if the top of the eye were 12 on the face of an analog clock, e. g. stage1 from 4:00 to 7:00. (The extent is a bit less important since the treatment indications from the Early Treatment for ROP.) The Stages describe the ophthalmoscopic findings at the junction between the vascularized and avascular retina. Stage 1 is a faint demarcation line. Stage 2 is an elevated ridge. Stage 3 is extraretinal fibrovascular tissue. Stage 4 is sub total retinal detachment. Stage 5 is total retinal detachment.
Уақыт
Склералық депрессиясы бар тоқпандық қарашықтың тексеруі, әдетте, жүктіліктің 30-32 аптасына дейін туған немесе өмірге келгеннен кейін 4-6 апта аралығындағы (қайсысы кешірек болса, соның негізінде) науқастарға ұсынылады. Кейін, тамырлар толыққанша жетілгенге дейін (немесе ауру прогрессиясы ем қажет еткенше) 1-3 апта сайын қайталанады.
Retinal examination with scleral depression is generally recommended for patients born before 30–32 weeks gestation, or 4–6 weeks of life, whichever is later. It is then repeated every 1–3 weeks until vascularization is complete (or until disease progression mandates treatment).
Процедура
Көзді қағып, көкшелерді кеңейткеннен кейін, торша арнайы жарықпен жабдықталған құралмен (жайындатылған офтальмоскоп) тексеріледі. Торшаның шеткі бөліктерін көру үшін кейде склералық депрессия қолданылады. Ерте туған нәрестенің торшасын тексеру мақсаты – торшаның қан тамырларының қаншалықты өскенін (аймақ) және олардың көз қабырғасы бойымен жазық өсіп жатқандығын (кезең) анықтау. Бұл көз тексеруі ауырсыну тудыратыны дәлелденген, сондықтан процедура кезінде тиісті анальгезия қолдану ұсынылады. Қан тамырлары III аймаққа жеткеннен кейін (төменде қараңыз) бала РОП-ты анықтау үшін қосымша скринингтен босатылуы мүмкін. РОП кезеңі – өсіп келе жатқан торша қан тамырларының алдыңғы жиегінің сипаттамасы (қан тамырлары мен авескулярлық шекарада).
Following pupillary dilation using eye drops, the retina is examined using a special lighted instrument (an indirect ophthalmoscope). The peripheral portions of the retina are sometimes pushed into view using scleral depression. Examination of the retina of a premature infant is performed to determine how far the retinal blood vessels have grown (the zone), and whether or not the vessels are growing flat along the wall of the eye (the stage). This eye examination has been shown to be painful and the use of adequate analgesia during the procedure is advised. Once the vessels have grown into zoneIII (see below) it is usually safe to discharge the child from further screening for ROP. The stage of ROP refers to the character of the leading edge of growing retinal blood vessels (at the vascular avascular border).
Бақылау
Уақытында араласу мүмкіндігін қамтамасыз ету үшін, РOP даму қаупі бар нәрестелерді бақылау жүйесі жүзеге асырылады. Бұл бақылау хаттамалары географиялық тұрғыдан әртүрлі, себебі жоғары тәуекелдің анықтамасы біркелкі немесе толыққанды анықталмаған. АҚШ-та сарапшылардың консенсустық мәлімдемесі клиникалық сынақтардан алынған деректер және Pediatrics 2006 журналында жарияланған материалдар негізінде жасалған. Олар көбінесе 1500 граммнан кем салмағы бар немесе жүктіліктің 30 аптасынан кем уақытта туған нәрестелерді қамтиды. Алғашқы тексеру туғаннан кейін алғашқы 4 апта ішінде жүргізілуі керек, ал емдеуді қажет ететін ауру көздерде дамымайтыны немесе бір немесе екі көзде емдеуді қажет ететін ауру пайда болғаны анықталғанға дейін тұрақты, апталық тексеру қажет. Емдеу 48 сағат ішінде жүргізілуі тиіс, өйткені жағдай тез прогрессиялай алады.
In order to allow timely intervention, a system of monitoring is undertaken for infants at risk of developing ROP. These monitoring protocols differ geographically because the definition of high risk is not uniform or perfectly defined. In the USA the consensus statement of experts is informed by data derived by clinical trials and published in Pediatrics 2006. They included infants with birthweights under 1500 grams or under 30 weeks gestation in most cases. The first examination should take place within the first 4 weeks of birth, and regular, weekly examination is required until it is clear that the eyes are not going to develop disease needing treatment, or one or both eyes develop disease requiring treatment. Treatment should be administered within a 48 hours, as the condition can progress rapidly.
Емдеу
Перифериялық ретинаның абляциясы – РОП емдеудің негізгі әдісі. Аваскулярлық торшаның жойылуы қатты күйдегі лазерлік фотокоагуляция құрылғысымен жүзеге асырылады, себебі оларды операциялық бөлмеге немесе жаңа туған балалар реанимациясы бөлімшесіне (ЖТРБ) оңай тасымалдауға болады. Криотерапия – бұл ертерек қолданылған әдіс, онда аймақтық ретинаның жойылуы салқындатқыш зондты пайдаланып, қажетті аймақтарды мұздату арқылы жасалған. Дегенмен, лазерлік емдеу қолжетімді болғанда, криотерапия ерте туған нәрестелердегі РОП-ты емдеу үшін басымдыққа ие емес, себебі ол қабыну мен қабақтың ісінуіне алып келеді. Сонымен қатар, соңғы зерттеулер көрсеткендей, аурудың ертерек сатысында емдеу жақсы нәтижелер береді. Склералық бүктелу және/немесе витректомия хирургиясы ретинаның жарылуына дейін жеткен ауыр РОП (4 және 5 сатылары) бар көздер үшін қарастырылуы мүмкін. Әлемде осындай хирургияға маманданған орталықтар аз, себебі олармен байланысты хирургиялық тәуекелдер жоғары және нәтижелері көбінесе нашар болады. Бевацизумабтың (Авастин) интравитреалды инъекциясы ерте туған балалардағы агрессивті артқы ретинопатияны емдеуде қосымша шара ретінде қолданылады. 2011 жылғы клиникалық сынақта бевацизумабты дәстүрлі лазерлік терапиямен салыстырғанда, I аймақтағы 3+ сатыдағы ретинопатиясы бар нәрестелерді емдеуде интравитреалды бевацизумаб монотерапиясы айқын пайдалы екені көрсетілді, бірақ II аймақта емес. Лазерлік терапияға қарағанда интравитреалды Авастин инъекциясының потенциалды артықшылықтарына мыналар жатады: анестезия деңгейінің төмендеуі, өміршең перифериялық ретинаның сақталуы және, мүмкін, кейінгі жоғары рефракциялық қателердің азаюы. Алайда, бұл жаңа емнің қауіпсіздігі көз және жүйелік асқынулар тұрғысынан әлі толыққанды анықталған жоқ. Бұл теориялық тұрғыдан мүмкін, себебі бевацизумабтың белсенді компоненті көздегі бұзық қан тамырларының дамуын тоқтатумен қатар, өкпе және бүйрек сияқты басқа тіндердің қалыпты дамуына да кедергі келтіруі мүмкін. 2018 жылғы Кохрейн шолуы қан тамырларының өсу факторына қарсы препараттардың тиімділігін және оларды РОП-ты емдеуде қолдануын қарастырды. Ауызға қабылданатын пропранолол РОП прогрессиясын тежеу үшін зерттелуде, бірақ қауіпсіздігіне қатысты алаңдаушылықтар бар. Проспективті рандомизацияланған сынақта ерте туған нәрестелер стандартты еммен немесе стандартты еммен және ауызға қабылданатын пропранололмен бірге емделді. Нәтижесінде, ауызға қабылданатын пропранолол 3-сатыға өту тәуекелін 48%-ға, 3+ сатыға өту тәуекелін 58%-ға және 4-сатыға өту тәуекелін 100%-ға азайтты. Сонымен қатар, лазерлік емдеу немесе интравитреалды бевацизумаб қажеттілігінің тәуекелі 52%-ға төмендеді. Алайда, жаңа туған нәрестелердің 19%-ында гипотония және брадикардия сияқты ауыр жағымсыз әсерлер байқалды. Адамның РОП модельіндегі зерттеулер көрсеткендей, бета-блокада ретиналық ангиогенезден қорғайды және қан-торша бөгетінің бұзылуын жақсартады.
Peripheral retinal ablation is the mainstay of ROP treatment. The destruction of the avascular retina is performed with a solid state laser photocoagulation device, as these are easily portable to the operating room or neonatal ICU. Cryotherapy, an earlier technique in which regional retinal destruction was done using a probe to freeze the desired areas, has also been evaluated in multi center clinical trials as an effective modality for prevention and treatment of ROP. However, when laser treatment is available, cryotherapy is no longer preferred for routine avascular retinal ablation in premature babies, due to the side effects of inflammation and lid swelling. Furthermore, recent trials have shown that treatment at an earlier stage of the disease gives better results. Scleral buckling and/or vitrectomy surgery may be considered for severe ROP (stages4 and5) for eyes that progress to retinal detachment. Few centers in the world specialize in this surgery, because of its attendant surgical risks and generally poor outcomes. Intravitreal injection of bevacizumab (Avastin) has been reported as a supportive measure in aggressive posterior retinopathy of prematurity. In a 2011 clinical trial comparing bevacizumab with conventional laser therapy, intravitreal bevacizumab monotherapy showed a significant benefit for zoneI but not zoneII disease when used to treat infants with stage3+ retinopathy of prematurity. Potential benefits of intravitreal Avastin injection over laser therapy include: reduction in level of anesthesia required, preservation of viable peripheral retina, and, possibly, reduced incidence of subsequent high refractive error. However, the safety of this new treatment has not yet been established in terms of ocular complications as well as systemic complications. The latter are theoretically possible, as the active ingredient of bevacizumab not only blocks the development of abnormal blood vessels in the eye but may also prevent the normal development ofother tissues such as the lung and kidney. A 2018 Cochrane review also examined the effectiveness of anti vascular endothelial growth factor drugs and their use for ROP. Oral propranolol is being evaluated for counteracting the progression of ROP, but safety is a concern. A prospective randomized trial in which pre term newborns were randomized to receiving oral propranolol with standard treatment or standard treatment alone found that oral propranolol showed a 48% relative risk reduction for progression to stage3, 58% reduction for progression to stage3 plus, and 100% reduction for progression to stage4. Furthermore, there was a 52% relative risk reduction for the need for laser treatment or intravitreal bevacizumab. However 19% of the newborns experienced serious adverse effects including hypotension and bradycardia. A study in a mouse model of human ROP has shown that beta blockade is protective against retinal angiogenesis and ameliorate blood retinal barrier dysfunction.
Қадағалау
Кейбір орталықтарда РОП диагнозы қойылғаннан кейін өмір бойы жыл сайын бақылау жүргізіледі. Ал басқаларында тек РОП үшін емделген балалар ғана жыл сайын тексеріледі. Лазерлік немесе анти-VEGF емдеуден кейінгі бақылау әрбір балаға жеке тағайындалады. Ерте туған балаларды (РОП болған немесе болмаған) бақылау орталықтар мен елдер арасында әртүрлі болады, бұл әртүрлі елдердегі денсаулық сақтау жүйесінің әртүрлі деңгейін көрсетеді.
Once diagnosed with ROP lifelong follow up (yearly) is performed in some centers. In others, only children treated for ROP are followed yearly. Follow up after laser or anti VEGF treatment is individualized. Follow up of premature children (with or without ROP) is varying among centers and countries, mirroring the diverse states of health care system in different countries.
Тарих
Бұл ауру алғаш рет 1942 жылы Теодор Л. Терри баяндағандай, ерте туған нәрестеде сипатталған. 1941-1953 жылдар аралығында дүние жүзінде 12 000-нан астам нәресте осы ауруға шалдықты. Алайда, балалар аурулары саласындағы маман Кейт Изабель Кэмпбелл (1889–1986) 1951 жылы ретролентальді фиброплазияның (ерте туған нәрестелердің соқырлығы) және ылғалды инкубаторлардағы оттегі деңгейінің арасындағы байланысты дәлелдеуге жауапты болды. Соул әншісі Стиви Уондер, актер Том Салливан, пианист Дерек Паравичини, джаз әншісі Дайан Шур, әнші Гилберт Монтанье – бұл аурумен ауыратын бірнеше танымал адамдар. Эпидемияның алғашқы жағдайы 1941 жылы Әулие Валентин күні Бостонда ерте туған сәбиге диагноз қойылған кезде тіркелді. Содан кейін жағдайлар бүкіл әлемде байқалды, ал оның себебі сол кезде белгісіз болды. 1951 жылға қарай, аурудың таралуы мен әулеттің арасындағы байланыс анық болды: көптеген жағдайлар ұйымдастырылған және жақсы қаржыландырылған денсаулық сақтау жүйесі бар дамыған елдерде тіркелді. Екі британдық ғалым аурудың себебі оттегінің уытты әсерінен туындайды деп болжады. Мұндай әулетті аймақтарда ерте туған нәрестелер инкубаторларда емделді, онда оттегі деңгейі жасанды түрде жоғары болды. Егешқұйрықтардағы зерттеулер бұл себепті ықтимал етуге көмектесті, бірақ бұл байланыс америкалық педиатрлар жүргізген даулы зерттеуде расталды. Зерттеуге екі топ бала қатысты. Бір топқа инкубаторда әдеттегідей оттегі мөлшері берілді, ал екінші топқа оттегі деңгейі "шектеулі" болды. Соңғы топта аурудың таралу деңгейі төмен екені анықталды. Нәтижесінде инкубаторлардағы оттегі деңгейі төмендетілді және эпидемия тоқтатылды.
This disease was first described in a premature baby in 1942 as reported by Theodore L. Terry. Between 1941 and 1953, over 12,000 babies worldwide were affected by it. However, Kate Isabel Campbell (1889–1986), a specialist in children's diseases, was responsible in 1951 for proving the link between retrolental fibroplasia (a blindness in premature babies) and oxygen levels in humidicribs. Soul musician Stevie Wonder, actor Tom Sullivan, pianist Derek Paravicini, and jazz singer Diane Schuur, singer Gilbert Montagné are a few famous people who have the disease. The first case of the epidemic was seen on St. Valentine's Day in 1941 when a premature baby in Boston was diagnosed. Cases were then seen all over the world and the cause was, at that point, unknown. By 1951 a clear link between incidence and affluence became clear: many cases were seen in developed countries with organized and well funded health care. Two British scientists suggested that it was oxygen toxicity that caused the disease. Babies born prematurely in such affluent areas were treated in incubators which had artificially high levels of oxygen. Studies on rats made this cause seem more likely, but the link was eventually confirmed by a controversial study undertaken by American pediatricians. The study involved two groups of babies. Some were given the usual oxygen concentrations in their incubators, while the other group had "curtailed" oxygen levels. The latter group was shown to have a lower incidence of the disease. As a result, oxygen levels in incubators were lowered and consequently, the epidemic was halted.