Ретинопатия недоношенных: причины, развитие и риски слепоты.

Введение

Заболевание глаз, встречающееся у недоношенных детей

Ретинопатия недоношенности (РН), также известная как ретролентальная фиброплазия (РЛФ) и синдром Терри, – это заболевание глаз, поражающее недоношенных детей, обычно получавших интенсивную терапию новорожденных, где используется кислородная терапия из-за незрелости легких. Считается, что оно вызвано неорганизованным ростом кровеносных сосудов сетчатки и может приводить к образованию рубцов и отслойке сетчатки. РН может протекать в легкой форме и разрешаться самостоятельно, но в тяжелых случаях может привести к слепоте. Таким образом, все недоношенные дети подвержены риску развития РН, а очень малый вес при рождении является дополнительным фактором риска. Как избыток кислорода, так и относительная гипоксия могут способствовать развитию РН.

Причины

К четвертому месяцу беременности в сетчатке плода начинается развитие васкуляризации. Формирование этих кровеносных сосудов, по всей видимости, очень чувствительно к объему поступающего кислорода, как естественным, так и искусственным путем. В редких случаях ретинопатия недоношенных (РОП) выявляется у некоторых пациентов с мутацией в гене NDP, который обычно ассоциирован с более тяжелым заболеванием – болезнью Норри.

Патофизиология

Во время развития кровеносные сосуды растут от центральной части сетчатки к периферии. Этот процесс завершается за несколько недель до предполагаемой даты родов. Однако у недоношенных детей он еще не завершен. Если сосуды растут и ветвятся аномально, у ребенка повышается риск развития ретинопатии недоношенных (РОП). Эти аномальные кровеносные сосуды могут расти за пределы плоскости сетчатки и кровоточить внутрь глаза. После реабсорбции крови и аномальных сосудов могут образовываться множественные полосовидные мембраны, которые тянут за сетчатку, вызывая ее отслоение и, в конечном итоге, слепоту в течение первых шести месяцев жизни. Обычно созревание сетчатки происходит внутриутробно, и к сроку родов медиальная (носовая) часть сетчатки полностью васкуляризована, в то время как латеральная (височная) часть васкуляризована лишь не полностью. Нормальный рост кровеносных сосудов направлен в области сетчатки с относительно низким содержанием кислорода, при этом сосуды остаются в плоскости сетчатки и не прорастают в стекловидное тело. При избыточном поступлении кислорода нормальные кровеносные сосуды деградируют и прекращают свое развитие. После устранения избытка кислорода кровеносные сосуды быстро начинают формироваться вновь и прорастают из сетчатки в стекловидное тело глаза. Ключевым патологическим элементом при РОП является фиброваскулярная пролиферация – рост аномальных новых сосудов, который может регрессировать, но часто прогрессирует. С ростом этих новых сосудов связана фиброзная ткань (рубцовая ткань), которая может сокращаться, вызывая отслоение сетчатки. На прогрессирование заболевания могут влиять различные факторы, включая общее состояние здоровья, вес при рождении, стадия РОП на момент постановки диагноза и наличие или отсутствие "плюс-болезни". Воздействие дополнительного кислорода, хотя и является фактором риска, не является основным фактором развития этого заболевания. Ограничение использования дополнительного кислорода снижает частоту РОП, но может повысить риск других системных осложнений, связанных с гипоксией, включая летальный исход. Пациенты с РОП, особенно те, у кого развилось тяжелое заболевание, требующее лечения, в более позднем возрасте подвержены повышенному риску развития косоглазия, глаукомы, катаракты и близорукости (миопии) и должны проходить ежегодное обследование для профилактики, выявления и лечения этих состояний.

During development, blood vessels grow from the central part of the retina outwards. This process is completed a few weeks before the normal time of delivery. However, in premature babies, the process has yet to be completed. If the vessels grow and branch abnormally, the baby becomes susceptible to developing ROP. These abnormal blood vessels may grow up from the plane of the retina and bleed inside the eye. When the blood and abnormal vessels are reabsorbed, it may give rise to multiple band like membranes which can pull up the retina, causing detachment of the retina and eventually blindness before six months. Normally, maturation of the retina proceeds in utero, and at term, the medial portion (nasal retina) of the retina is fully vascularized, while the lateral portion (temporal retina) is only incompletely vascularized. The normal growth of the blood vessels is directed to relatively low oxygen areas of the retina, but the vessels remain in the plane of the retina and do not grow into the vitreous humor. If excess oxygen is given, normal blood vessels degrade and cease to develop. When the excess oxygen environment is removed, the blood vessels rapidly begin forming again and grow into the vitreous humor of the eye from the retina. The key disease element in ROP is fibrovascular proliferation. This is growth of abnormal new vessels; this may regress, but frequently progresses. Associated with the growth of these new vessels is fibrous tissue (scar tissue) that may contract to cause retinal detachment. Multiple factors can determine whether the disease progresses, including overall health, birth weight, the stage of ROP at initial diagnosis, and the presence or absence of "plus disease". Supplemental oxygen exposure, while a risk factor, is not the main risk factor for development of this disease. Restricting supplemental oxygen use reduces the rate of ROP, but may raise the risk of other hypoxia related systemic complications, including death. Patients with ROP, particularly those who have developed severe disease needing treatment are at greater risk for strabismus, glaucoma, cataracts and shortsightedness (myopia) later in life and should be examined yearly to help prevent or detect and treat these conditions.

Диагноз

Стадии ретинопатии преждевременных новорожденных (РОП) определены Международной классификацией ретинопатии преждевременного рождения (ICROP). У пациентов старшего возраста проявления заболевания описаны менее подробно, но включают остаточные явления стадий ICROP, а также вторичные реакции сетчатки.

Международная классификация

Система, используемая для описания результатов активного РОП, называется Международной классификацией ретинопатии недоношенных (ICROP). ICROP использует ряд параметров для описания заболевания: локализацию (зону) заболевания, протяженность заболевания по окружности, выраженную в условных часах, тяжесть (стадию) заболевания и наличие или отсутствие "Плюс-болезни". Каждый аспект классификации имеет четкое определение. Эта классификация использовалась в крупных клинических исследованиях и была пересмотрена в 2005 году. Зоны центрированы относительно зрительного нерва. Зона I – это задняя зона сетчатки, определяемая как круг с радиусом, простирающимся от зрительного нерва на расстояние, вдвое превышающее расстояние до макулы. Зона II – это кольцевидная область, внутренняя граница которой определяется зоной I, а внешняя – радиусом, равным расстоянию от зрительного нерва до носовой серраты. Зона III – это остаточный височный полумесяц сетчатки. Протяженность заболевания по окружности описывается сегментами, как если бы верхняя часть глаза соответствовала отметке 12 на циферблате аналоговых часов, например, стадия 1 от 4:00 до 7:00. (Эта характеристика имеет меньшее значение для определения показаний к лечению, чем данные, полученные в ходе исследования ETROP). Стадии описывают офтальмоскопическую картину в области перехода между васкуляризированной и аваскуляризированной сетчаткой. Стадия 1 характеризуется слабо выраженной демаркационной линией. Стадия 2 – это приподнятый валик. Стадия 3 – это внеретиновая фиброваскулярная ткань. Стадия 4 – это субтотальное отслоение сетчатки. Стадия 5 – это тотальное отслоение сетчатки.

Время

Обследование сетчатки со склеральной депрессией обычно рекомендуется пациентам, родившимся до 30–32 недель гестации, или в возрасте 4–6 недель, в зависимости от того, что наступит позднее. Затем его повторяют каждые 1–3 недели до завершения васкуляризации (или до момента, когда прогрессирование заболевания потребует лечения).

Процедура

После расширения зрачков с помощью глазных капель сетчатка исследуется с помощью специального освещенного прибора (непрямого офтальмоскопа). Периферические отделы сетчатки иногда выводят в поле зрения с помощью склеральной депрессии. Исследование сетчатки недоношенного ребенка проводится для определения степени развития сосудов сетчатки (зоны) и характера их роста вдоль стенки глаза (стадии). Данное обследование глаз может быть болезненным, поэтому рекомендуется использовать адекватную анальгезию во время процедуры. После того, как сосуды достигнут зоны III (см. ниже), обычно можно безопасно прекратить дальнейшее наблюдение для выявления ретинопатии недоношенных (РНП). Стадия РНП характеризует особенности переднего края растущих сосудов сетчатки (на границе между сосудистой и аваскулярной зонами).

Мониторинг

Для обеспечения своевременного вмешательства проводится мониторинг младенцев, находящихся в группе риска развития ретинопатии недоношенных (РОП). Протоколы мониторинга различаются в зависимости от региона, поскольку определение высокого риска не является единым и четко сформулированным. В США рекомендации экспертов основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований и опубликованных в журнале Pediatrics в 2006 году. Как правило, к группе риска включаются младенцы с весом при рождении менее 1500 граммов или сроком гестации менее 30 недель. Первое обследование должно быть проведено в течение первых 4 недель жизни, а затем – регулярное, еженедельное обследование до тех пор, пока не станет ясно, что глаза не будут поражены заболеванием, требующим лечения, или пока у одного или обоих глаз не разовьется заболевание, требующее лечения. Лечение следует начинать в течение 48 часов, поскольку состояние может быстро прогрессировать.

Лечение

Абляция периферической сетчатки является основным методом лечения РОП. Уничтожение аваскулярной сетчатки выполняется с помощью твердотельного лазерного фотокоагулятора, поскольку он легко транспортируется в операционную или отделение интенсивной терапии новорожденных. Криотерапия, более ранний метод, при котором региональное разрушение сетчатки осуществлялось с помощью зонда для замораживания нужных участков, также оценивалась в многоцентровых клинических исследованиях как эффективный способ профилактики и лечения РОП. Однако, при доступности лазерного лечения, криотерапия больше не является предпочтительной для рутинной абляции аваскулярной сетчатки у недоношенных детей из-за побочных эффектов в виде воспаления и отека век. Кроме того, недавние исследования показали, что лечение на более ранних стадиях заболевания дает лучшие результаты. При тяжелых формах РОП (стадии 4 и 5) у пациентов с прогрессирующим отслоением сетчатки может рассматриваться склеральное укрепление и/или витректомия. Лишь в немногих центрах мира специализируются на этой хирургии из-за сопутствующих хирургических рисков и, как правило, неблагоприятных исходов. Внутриглазное введение бевацизумаба (Авастин) сообщается как поддерживающая мера при агрессивной задней ретинопатии недоношенных. В клиническом исследовании 2011 года, сравнивавшем бевацизумаб с традиционной лазерной терапией, внутриглазная монотерапия бевацизумабом показала значительное преимущество при лечении младенцев с ретинопатией недоношенных 3 стадии и выше в зоне I, но не в зоне II. Потенциальные преимущества интравитреальных инъекций Авастина по сравнению с лазерной терапией включают: снижение необходимого уровня анестезии, сохранение жизнеспособной периферической сетчатки и, возможно, снижение частоты последующих высоких ошибок рефракции. Однако безопасность этого нового метода лечения еще не установлена с точки зрения глазных и системных осложнений. Последние теоретически возможны, поскольку активный ингредиент бевацизумаба не только блокирует развитие аномальных кровеносных сосудов в глазу, но также может препятствовать нормальному развитию других тканей, таких как легкие и почки. Обзор Кокрана 2018 года также исследовал эффективность препаратов, блокирующих сосудистый эндотелиальный фактор роста, и их применение при РОП. Пероральный пропранолол изучается для замедления прогрессирования РОП, но безопасность вызывает опасения. В проспективном рандомизированном исследовании, в котором недоношенные новорожденные были рандомизированы для приема перорального пропранолола в сочетании со стандартным лечением или только стандартным лечением, было показано, что пероральный пропранолол снижает относительный риск прогрессирования до 3 стадии на 48%, риск прогрессирования до 3 стадии и выше на 58% и риск прогрессирования до 4 стадии на 100%. Кроме того, наблюдалось снижение относительного риска необходимости лазерного лечения или внутриглазного введения бевацизумаба на 52%. Однако у 19% новорожденных наблюдались серьезные побочные эффекты, включая гипотензию и брадикардию. Исследование на мышиной модели РОП человека показало, что бета-блокада защищает от ангиогенеза сетчатки и улучшает функцию гематоретинального барьера.

Peripheral retinal ablation is the mainstay of ROP treatment. The destruction of the avascular retina is performed with a solid state laser photocoagulation device, as these are easily portable to the operating room or neonatal ICU. Cryotherapy, an earlier technique in which regional retinal destruction was done using a probe to freeze the desired areas, has also been evaluated in multi center clinical trials as an effective modality for prevention and treatment of ROP. However, when laser treatment is available, cryotherapy is no longer preferred for routine avascular retinal ablation in premature babies, due to the side effects of inflammation and lid swelling. Furthermore, recent trials have shown that treatment at an earlier stage of the disease gives better results. Scleral buckling and/or vitrectomy surgery may be considered for severe ROP (stages4 and5) for eyes that progress to retinal detachment. Few centers in the world specialize in this surgery, because of its attendant surgical risks and generally poor outcomes. Intravitreal injection of bevacizumab (Avastin) has been reported as a supportive measure in aggressive posterior retinopathy of prematurity. In a 2011 clinical trial comparing bevacizumab with conventional laser therapy, intravitreal bevacizumab monotherapy showed a significant benefit for zoneI but not zoneII disease when used to treat infants with stage3+ retinopathy of prematurity. Potential benefits of intravitreal Avastin injection over laser therapy include: reduction in level of anesthesia required, preservation of viable peripheral retina, and, possibly, reduced incidence of subsequent high refractive error. However, the safety of this new treatment has not yet been established in terms of ocular complications as well as systemic complications. The latter are theoretically possible, as the active ingredient of bevacizumab not only blocks the development of abnormal blood vessels in the eye but may also prevent the normal development ofother tissues such as the lung and kidney. A 2018 Cochrane review also examined the effectiveness of anti vascular endothelial growth factor drugs and their use for ROP. Oral propranolol is being evaluated for counteracting the progression of ROP, but safety is a concern. A prospective randomized trial in which pre term newborns were randomized to receiving oral propranolol with standard treatment or standard treatment alone found that oral propranolol showed a 48% relative risk reduction for progression to stage3, 58% reduction for progression to stage3 plus, and 100% reduction for progression to stage4. Furthermore, there was a 52% relative risk reduction for the need for laser treatment or intravitreal bevacizumab. However 19% of the newborns experienced serious adverse effects including hypotension and bradycardia. A study in a mouse model of human ROP has shown that beta blockade is protective against retinal angiogenesis and ameliorate blood retinal barrier dysfunction.

Последующие действия

После постановки диагноза РОП в некоторых центрах осуществляется пожизненное наблюдение (ежегодное). В других – ежегодно наблюдаются только дети, перенесшие лечение по поводу РОП. Наблюдение после лазерной терапии или лечения анти-VEGF проводится в индивидуальном порядке. Наблюдение за недоношенными детьми (с РОП или без него) различается в разных центрах и странах, отражая разный уровень развития систем здравоохранения в различных государствах.

История

Эта болезнь была впервые описана у недоношенного ребенка в 1942 году, как сообщил Теодор Л. Терри. В период с 1941 по 1953 год более 12 000 младенцев во всем мире пострадали от этого заболевания. Однако Кейт Изабель Кэмпбелл (1889–1986), специалист по детским болезням, в 1951 году доказала связь между ретролентальной фиброплазией (слепотой у недоношенных детей) и уровнем кислорода в инкубаторах с увлажненным воздухом. Музыкант в стиле соул Стиви Уондер, актер Том Салливан, пианист Дерек Паравичини, джазовая певица Дайан Шур и певец Гилберт Монтанье – лишь несколько известных людей, страдающих этим заболеванием. Первый случай эпидемии был зафиксирован в День святого Валентина в 1941 году, когда у недоношенного ребенка в Бостоне был поставлен диагноз. Вскоре случаи стали появляться по всему миру, а причина в тот момент оставалась неизвестной. К 1951 году прослеживалась явная связь между заболеваемостью и уровнем жизни: большинство случаев наблюдалось в развитых странах с организованной и хорошо финансируемой системой здравоохранения. Два британских ученых предположили, что причиной болезни является кислородная токсичность. Недоношенных детей в этих благополучных регионах лечили в инкубаторах с искусственно повышенным содержанием кислорода. Исследования на крысах подтвердили эту версию, но связь была окончательно установлена в результате спорного исследования, проведенного американскими педиатрами. В исследовании участвовали две группы младенцев. Одной группе давали обычную концентрацию кислорода в инкубаторах, а другой – сниженную. У последней группы заболеваемость оказалась ниже. В результате уровень кислорода в инкубаторах был снижен, и эпидемия была остановлена.