Туа пайда болған көру синдромы: Монохроматия

Кіріспе

Туа біткен көру синдромы, монохроматикаға алып келеді.

Акроматопсия, сондай-ақ таяқшалық монохроматика деп те аталады, бес түрлі жағдаймен байланысты симптомдарды көрсететін медициналық синдром, ең бастысы – монохроматика. Тарихи тұрғыдан алғанда, бұл атау жалпы монохроматиканы білдірген, бірақ қазір көбінесе аутосомдық рецессивті туа біткен түс көру бұзылысын ғана танытады. Бұл термин церебральды акроматопсияны сипаттау үшін де қолданылады, бірақ монохроматика көбінесе жалғыз ортақ симптом болып табылады. Бұл жағдайларға: монохроматикалық түс соқырлығы, нашар көру қабілеті және күндізгі соқырлық кіреді. Синдром толық емес түрінде де кездеседі, ол жеңіл симптомдарды, соның ішінде қалдық түс көруді қамтиды. Әлем бойынша әр 30 000 тірі туған баланың біреуінде акроматопсия кездеседі деп есептеледі.

Себеп

Ахроматопсия кейде таяқша монохроматиясы деп аталады (көк конус монохроматиясына қарама-қарсы), себебі акроматтар фотопия жарығында электроретинография арқылы конус клеткаларының қызметінің толық жоқтығын көрсетеді. Ахроматопсияның кем дегенде төрт генетикалық себебі бар, олардың екеуі циклдік нуклеотидтерге сезімтал иондық каналдарды (ACHM2, ACHM3) қамтиды, үшіншісі конус фоторецепторы трансдуцинін (GNAT2, ACHM4) қамтиды, ал соңғысы әлі белгісіз. Осының белгілі генетикалық себептеріне конус жасушасының циклдік нуклеотидтерге сезімтал иондық каналдары CNGA3 (ACHM2) және CNGB3 (ACHM3), конус жасушасының трансдуцині GNAT2 (ACHM4), конус фосфодиэстеразасының PDE6C (ACHM5, OMIM 613093) және PDEH (ACHM6, OMIM 610024) кішібірліктері, сондай-ақ ATF6 (ACHM7, OMIM 616517) мутациялары жатады.

Патофизиология

Акроматопсияның гемеролопиялық аспектісі электроретинография арқылы инвазивті емес жолмен диагностикаланады. Төмен (скотопиялық) және орташа (мезопиялық) жарық деңгейлеріндегі жауап қалыпты болады, бірақ жоғары жарық деңгейінде (фотопиялық) жауап байқалмайды. Мезопиялық деңгей, әдеттегі жоғары деңгейлі электроретинограмма үшін қолданылатын клиникалық деңгейден жүз еседей төмен болады. Мұндай жағдайда, бұл жағдай торлы қабықтың нейрондық бөлігінің қанығуынан туындайды, фоторецепторлардың өзінің жоқтығынан емес. Жалпы алғанда, акроматопсияның молекулалық патомеханизмі – cGMP деңгейінің өзгеруін тиісті түрде бақылау немесе оған жауап беру қабілетінің болмауы, бұл визуалды қабылдау үшін өте маңызды, себебі оның деңгейі циклдық нуклеотидтерге қатысты иондық каналдардың (CNG) ашылуын реттейді. cGMP концентрациясының төмендеуі CNG каналдарының жабылуына, соның салдарынан гиперполяризацияға және глутаматтың бөлінуінің тоқтауына әкеледі. Бұл каналдар конус жасушаларында CNGA3 және CNGB3 болып табылатын 2α және 2β суббірліктерден тұрады. CNGB3 жеке өзі функционалды каналдар құра алмайды, ал CNGA3 олай емес. CNGA3 және CNGB3 бірлесіп құрастырылғанда, мембраналық экспрессиясы, иондық өткізгіштігі (Na+ және K+ және Ca2+), cAMP/cGMP белсенділігінің салыстырмалы тиімділігі, сыртқы түзетудің төмендеуі, токтың жыпылықтауы және L-цис дилтиаземмен бұғатталуға сезімталдық сияқты өзгерген қасиеттері бар каналдар пайда болады. Мутациялар көбінесе CNGB3 функциясының жоғалуына немесе CNGA3-тың cGMP-ға сәйкестігінің артуы сияқты функцияның күшеюіне алып келеді. cGMP деңгейі конус жасушасының трансдуцині GNAT2 белсенділігімен реттеледі. GNAT2-дегі мутациялар кесілген және, демек, функционалды емес белокқа әкелуі мүмкін, бұл фотондардың cGMP деңгейін өзгеруіне кедергі келтіреді. Бұл белоктардағы мутациялардың ауырлығы мен акроматопсия фенотипінің толықтығы арасында тікелей байланыс бар. Молекулалық диагноз ауруды тудыратын гендердегі биаллельді варианттарды анықтау арқылы қойылады. Акроматопсияда қолданылатын молекулалық генетикалық тестілеу әдістеріне, CNGB3 c.1148delC (p. Thr383IlefsTer13) жиі кездесетін нұсқасына бағытталған талдау, көп буындық панельді пайдалану немесе кең ауқымды геномдық тестілеу кіруі мүмкін.

The hemeralopic aspect of achromatopsia can be diagnosed non invasively using electroretinography. The response at low (scotopic) and median (mesopic) light levels will be normal but the response under high light level (photopic) conditions will be absent. The mesopic level is approximately a hundred times lower than the clinical level used for the typical high level electroretinogram. When as described; the condition is due to a saturation in the neural portion of the retina and not due to the absence of the photoreceptors per se. In general, the molecular pathomechanism of achromatopsia is either the inability to properly control or respond to altered levels of cGMP; particularly important in visual perception as its level controls the opening of cyclic nucleotide gated ion channels (CNGs). Decreasing the concentration of cGMP results in closure of CNGs and resulting hyperpolarization and cessation of glutamate release. Native retinal CNGs are composed of 2 α and 2 β subunits, which are CNGA3 and CNGB3, respectively, in cone cells. When expressed alone, CNGB3 cannot produce functional channels, whereas this is not the case for CNGA3. Coassembly of CNGA3 and CNGB3 produces channels with altered membrane expression, ion permeability (Na+ vs. K+ and Ca2+), relative efficacy of cAMP/cGMP activation, decreased outward rectification, current flickering, and sensitivity to block by L cis diltiazem. Mutations tend to result in the loss of CNGB3 function or gain of function—often increased affinity for cGMP—of CNGA3. cGMP levels are controlled by the activity of the cone cell transducin, GNAT2. Mutations in GNAT2 tend to result in a truncated and, presumably, non functional protein, thereby preventing alteration of cGMP levels by photons. There is a positive correlation between the severity of mutations in these proteins and the completeness of the achromatopsia phenotype. Molecular diagnosis can be established by identification of biallelic variants in the causative genes. Molecular genetic testing approaches used in achromatopsia can include targeted analysis for the common CNGB3 variant c.1148delC (p. Thr383IlefsTer13), use of a multigenerational panel, or comprehensive genomic testing.

ACHM2

CNGA3 геніндегі кейбір мутациялар қысқартылған және, болжам бойынша, функционалды емес арналарға алып келеді, бірақ көбінесе жағдай осылай емес. Аз ғана мутациялар терең зерттелген, алайда кем дегенде бір мутация функционалды арналарға әкеледі. Қызығы, бұл T369S мутациясы CNGB3 болмағанда экспрессияланғанда айқын өзгерістер тудырады. Мұндай өзгерістердің бірі – циклдік гуанозин монофосфатына (cGMP) деген сәйкестіктің төмендеуі. Басқаларына субпроводимостьтың пайда болуы, өзгерген бір арналы қақпа кинетикасы және кальций өткізгіштігінің жоғарылауы жатады. Дегенмен, мутантты T369S арналары CNGB3-пен біріккенде, қалған аберрация – кальций өткізгіштігінің жоғарылауы ғана байқалады. Ca2+ деңгейінің артуы ахроматопсияға қалай алып келетіні әзірге нақты белгілі емес, бірақ бір гипотеза бойынша, бұл күшейтілген ток сигнал мен шу арақатынасын төмендетеді. Басқа сипатталған мутациялар, мысалы Y181C және басқа S1 аймағы мутациялары, арнаның бетке жеткізілу қабілетінің жоқтығына байланысты ток тығыздығының төмендеуіне әкеледі. Мұндай функцияның жоғалуы, сөзсіз, конус жасушасының визуалды стимулдарға жауап беру қабілетін жояды және ахроматопсияны тудырады. S1 аймағынан тыс жердегі кем дегенде бір басқа қате мутациясы, T224R, де функцияның жоғалуына алып келеді.

ACHM3

CNGB3 генінде сипатталған мутациялар өте аз, бірақ олардың көп бөлігі функционалды емес, қысқартылған арналарға алып келеді. Бұл көбінесе жеткіліксіздікке (гаплоин жеткіліксіздігі) себеп болады, алайда кейбір жағдайларда қысқартылған ақуыздар доминантты теріс әсер ете отырып, қалыпты арналармен бірігуі мүмкін. Ең көп кездесетін ACHM3 мутациясы – T383IfsX12, ол жасуша мембранасына дұрыс жеткізілмейтін функционалды емес қысқартылған белокты құрайды. Қосымша зерттелген үш аминоқышқыл алмасу мутациясы бірнеше бұрмаланған қасиеттерді көрсетеді, олардың барлығында ортақ бір мәселе бар. Арнаның тесік аймағында орналасқан R403Q мутациясы, қалыпты арналардың негізінен сызықтық ток-кернеу қатынасына қарағанда, сыртқа қарайғы ток түзетуінің артуына және cGMP-ға деген сәйкестіктің жоғарылауына әкеледі. Басқа мутациялар беттік экспрессияның жоғарылауын (S435F) немесе төмендеуін (F525N) көрсетеді, сонымен қатар cAMP және cGMP-ға деген сәйкестіктің де артуын байқатуға болады. Осы мутациялардағы cGMP және cAMP-ға деген сәйкестіктің жоғарылауы осы бұзылыстың себебі болуы мүмкін. Мұндай жоғары сәйкестік ретинаға түсетін жарықтан туындаған cGMP концентрациясының шамалы өзгерісіне сезімтал емес арналардың пайда болуына әкеледі.

ACHM4

Жарықпен белсендірілген кезде конус опсині гуанин нуклеотидтерін байланыстыратын белоктың (G белок) α-трансдукциялық белсенділігі полипептиді 2 (GNAT2) құрамындағы GDP-ні GTP-ге алмастырады. Бұл ингибиторлық β/γ суббұйымдарынан белсенді α-суббұйымның босатылуына себеп болады. Бұл α-суббұйым фосфодиэстеразаны белсендіреді, ол cGMP-ні GMP-ге айналдырады, соның салдарынан CNG3 каналдары арқылы өтетін ток мөлшері азаяды. Бұл процесс түстің дұрыс қабылдануы үшін өте маңызды болғандықтан, GNAT2 геніндегі мутациялар ахроматопсияға алып келуі заңды. Осы гендегі белгілі мутациялардың барлығы тоқыраған ақуыздардың түзілуіне әкеледі. Осыған байланысты, бұл ақуыздардың қызмет атқару қабілеті жоқ, демек, жарықпен белсендірілген конус опсині cGMP деңгейінде өзгерістерге немесе фоторецепторлық мембрананың гиперполяризациясына әкелмейді.

Гендік терапия

Акроматопсия бірнеше жалғыз гендік мутациямен байланысты болғандықтан, гендік терапияға өте ыңғайлы. Гендік терапия – мұқтаж жасушаларға жұмыс істейтін гендерді енгізу арқылы ахроматопсияға байланысты бастапқы аллельдерді алмастыру немесе олардың әсерін жою жолымен оны, кем дегенде, ішінара емдеуге бағытталған әдіс. Акроматопсия 2010 жылдан бері гендік терапияның назар ортасында, осы жылы иттердегі ахроматопсия ішінара жазылған болатын. Адамдарға қатысты бірнеше клиникалық сынақтар жүріп жатыр, нәтижелері әртүрлі. 2023 жылдың шілдесінде жасалған зерттеуде туа біткен CNGA3 ахроматопсиясының жақсарғаны, бірақ оның шектеулі екені анықталды.

Көздер

2003 жылдан бері "айборг" деп аталатын кибернетикалық құрылғы адамдарға дыбыс толқындары арқылы түсті қабылдауға мүмкіндік береді. Бұл сенсорлық алмастыру түрі басына кигізілген камера арқылы қабылданатын түстің тонын сонохроматикалық шкала бойынша сүйек арқылы берілетін дыбыс биіктігіне бейімдейді. Бұл акроматтарға (немесе тіпті толығымен соқырларға) заттың түсін сезінуге немесе болжауға мүмкіндік береді. Акромат және суретші Нил Харбиссон 2004 жылдың басында алғаш рет "айборгты" қолданды, бұл оған түсті сурет салуға жол ашты. Одан бері ол 2012 жылғы TED сөйлесуінде осы технологияның жақтаушысы болды. 2015 жылғы зерттеулер "айборгты" бірнеше жыл бойы қолданған акроматтарда нейропластикалық өзгерістер байқалатынын көрсетті, яғни сенсорлық алмастыру олар үшін табиғи сезімге айналған.

Көк конус монохроматиясы

Көк конус монохроматиясы (BCM) – монохроматияға себеп болатын тағы бір генетикалық жағдай. Ол толық емес акроматтопсияның көптеген симптомдарын қайталайды және оның молекулалық-биологиялық негізі анықталғанға дейін, көбінесе Х-хромосомаға байланысты акроматтопсия, жынысқа байланысты акроматтопсия немесе атипикалық акроматтопсия деп аталған. BCM OPN1LW және OPN1MW гендерінің мутациялары немесе жойылуынан туындайды, екеуі де Х хромосомасында орналасқан. Рецессивті Х-хромосомаға байланысты жағдай болғандықтан, BCM әдеттегі акроматтопсиядан өзгеше, еркектерге көбірек әсер етеді.

Ми ахроматопсиясы

Ми ахроматопсиясы – ми қабығына келген зақымдану салдарынан пайда болатын түс соқырлығының бір түрі. Зақымдану көбінесе ми қабығының V4 визуальды аймағына (түс орталығының басты бөлігі) шоғырланады, ол түс өңдеуге қатысатын парвоцеллюлярлық жолдан ақпарат алады. Бұл көбінесе физикалық жарақат, қан кету немесе ісік тінінің өсуінен туындайды. Егер зақымдану бір жақты болса, көру өрісінің жартысында ғана түс қабылдауы жоғалуы мүмкін; бұл гемиахроматопсия деп аталады. Ми ахроматтары әдетте туа біткен ахроматопсияның басқа маңызды белгілерін сезінбейді, себебі фотопиялық көру әлі де сақталады. Түс агнозиясы – түстерді тануда қиындықтардың болуы, бірақ түстерді сәйкестендіру немесе жіктеу арқылы өлшенгендей қабылдау мүмкіндігі.