Альдоль реакциясы: химиялық өзара әрекеттесулер мен қолданылуы

Кіріспе

Химиялық реакция

Алдоль реакциясы (алдоль қосылуы) – органикалық химиядағы екі карбонил қосылысын (мысалы, альдегидтер немесе кетондар) біріктіріп, жаңа β-гидроксикарбонил қосылысын түзетін реакция. Оның ең қарапайым түрі энол түзілген кетонның екінші карбонил қосылысына нуклеофилдік қосылуын қамтиды:

Бұл өнімдер альдегид пен спирттен алынған альдольдар деп аталады, бұл көптеген өнімдерде кездесетін құрылымдық элемент. Атауда альдегидті пайдалану оның тарихымен байланысты: альдегидтер кетондарға қарағанда белсендірек болғандықтан, реакция алдымен олармен ашылған. Ол альдоль реакцияларының тобына атын берді және ұқсас техникалар карбонил α-субституциялық реакцияларының және дикетон конденсацияларының толық тобын зерттейді. Егер нуклеофил мен электрофил әртүрлі болса, реакция аралас альдоль реакциясы деп аталады; ал нуклеофил мен электрофил бірдей болса, ол альдоль димеризациясы деп аталады. Альдоль құрылымдық бөліктері табиғи немесе синтетикалық, көптеген маңызды молекулаларда кездеседі. Реакция бірнеше өнеркәсіптік синтезде қолданылады, атап айтқанда пентаэритритол, триметилолпропан, пластификатор 2-этилгексанол және Липитор (аторвастатиннің кальций тұзы) препараттарын жасау үшін. Көптеген тауарлық қолданыстар үшін альдоль реакциясының стереохимиясы маңызды емес, бірақ бұл тақырып көптеген арнайы химиялық заттарды синтездеу үшін үлкен қызығушылық тудырады.

Крос-алдоль реактивті бақылау

Алдольдік көпқабаттың тартымдылығына қарамастан, процесті тиімді ету үшін бірнеше мәселелерді шешу қажет. Бірінші мәселе термодинамикалық сипатта: көптеген альдоль реакциялары қайтымды болады. Сонымен қатар, тепе-теңдік қарапайым альдегид-кетон альдоль реакцияларында өнімдер жағына да аз ғана қарай бұрылады. Егер жағдайлар тым қатал болса (мысалы: NaOMe/MeOH/қайнату), конденсация жүруі мүмкін, бірақ бұл әдетте жұмсақ реагенттер мен төмен температурада (мысалы, LDA (күшті негіз), THF, -78 °C) болдырмауға болады. Альдоль қосылысы көбінесе қайтымсыз жағдайларда толыққандай аяқталуға жақын болса да, бөліп алынған альдоль аддукттары бастапқы материалдарға қайтару үшін негіздік ортада ретроальдольдық ыдырауға сезімтал. Керісінше, ретроальдольдық конденсациялар сирек кездеседі, бірақ мүмкін. Бұл I класты альдолазалардың катализдік стратегиясының негізі, сондай-ақ көптеген шағын молекулалы амин катализаторларының негізі болып табылады. Симметриясыз кетондар қоспасымен реакцияға түскенде, төрт қиылысқан альдоль (қосу) өнімі күтілуі мүмкін: Сондықтан, егер біреу тек қиылысқан өнімдердің біреуін алуды қаласа, қай карбонил нуклеофильді энолға/энолатқа айналады және қайсысы электрофильді карбонил түрінде қалады, соны бақылауы керек. Ең қарапайым бақылау – реакциядағы заттардың тек біреуінде қышқыл протон болса және тек осы молекула ғана энолатты құрайды. Мысалы, диэтил малонатты бензальдегидке қосу тек бір өнім береді: егер бір топ екіншісінен айтарлықтай қышқыл болса, ең қышқыл протон негізбен алынып, сол карбонилде энолат түзіледі, ал аз қышқыл карбонил электрофильді болып қалады. Бұл бақылау тек қышқылдықтың айырмашылығы жеткілікті болса және негіз шектеуші реагент болса ғана жұмыс істейді. Бұл жағдай үшін ең типік субстрат – депротондалатын позиция бірнеше карбонил тәрізді топтармен белсендірілген кезде. Көптеген мысалдарға екі карбонил немесе нитрилмен қоршалған CH2 тобы жатады (мысалы, Кноэвенагель конденсациясы және малон эфирін синтездеудің және ацетоацетат эфирін синтездеудің алғашқы қадамдарын қараңыз). Әйтпесе, ең қышқыл карбонилдер әдетте ең белсенді электрофильдер болып табылады: бірінші альдегидтер, содан кейін кетондар, содан кейін эфирлер және соңында амидтер. Альдегидтер арасындағы қиылысқан реакциялар көбінесе ең қиын, өйткені олар оңай полимерленуі немесе өнімдердің статистикалық қоспасын беру үшін таңдамалы емес реакцияға түсуі мүмкін. Бір жалпы шешім – алдымен бір серіктестің энолатын түзетіп, содан кейін кинетикалық бақылаумен екінші серіктесті қосу. Кинетикалық бақылау дегеніміз – алдыңғы альдоль қосу реакциясы кері ретроальдоль реакциясынан айтарлықтай жылдам болуы керек. Бұл тәсілдің сәтті болуы үшін тағы екі шарт орындалуы керек: бір серіктестің энолатын сандық түрде түзету мүмкін болуы керек және альдоль реакциясы бір серіктестен екіншісіне энолаттың ауысуынан әлдеқайда жылдам болуы керек. Кинетикалық бақылаудың жалпы жағдайлары – LDA қолданып кетонның энолатын -78 °C температурада түзетіп, содан кейін альдегидті баяу қосу.

Despite the attractiveness of the aldol manifold, there are several problems that need to be addressed to render the process effective. The first problem is a thermodynamic one: most aldol reactions are reversible. Furthermore, the equilibrium is also just barely on the side of the products in the case of simple aldehyde–ketone aldol reactions. If the conditions are particularly harsh (e. g.: NaOMe/MeOH/reflux), condensation may occur, but this can usually be avoided with mild reagents and low temperatures (e. g., LDA (a strong base), THF, −78 °C). Although the aldol addition usually proceeds to near completion under irreversible conditions, the isolated aldol adducts are sensitive to base induced retro aldol cleavage to return starting materials. In contrast, retro aldol condensations are rare, but possible. This is the basis of the catalytic strategy of class I aldolases in nature, as well as numerous small molecule amine catalysts. When a mixture of unsymmetrical ketones are reacted, four crossed aldol (addition) products can be anticipated: Thus, if one wishes to obtain only one of the cross products, one must control which carbonyl becomes the nucleophilic enol/enolate and which remains in its electrophilic carbonyl form. The simplest control is if only one of the reactants has acidic protons, and only this molecule forms the enolate. For example, the addition of diethyl malonate into benzaldehyde produces only one product:

If one group is considerably more acidic than the other, the most acidic proton is abstracted by the base and an enolate is formed at that carbonyl while the less acidic carbonyl remains electrophilic. This type of control works only if the difference in acidity is large enough and base is the limiting reactant. A typical substrate for this situation is when the deprotonatable position is activated by more than one carbonyl like group. Common examples include a CH2 group flanked by two carbonyls or nitriles (see for example the Knoevenagel condensation and the first steps of the malonic ester synthesis and acetoacetic ester synthesis). Otherwise, the most acidic carbonyls are typically also the most active electrophiles: first aldehydes, then ketones, then esters, and finally amides. Thus cross aldehyde reactions are typically most challenging because they can polymerize easily or react unselectively to give a statistical mixture of products. One common solution is to form the enolate of one partner first, and then add the other partner under kinetic control. Kinetic control means that the forward aldol addition reaction must be significantly faster than the reverse retro aldol reaction. For this approach to succeed, two other conditions must also be satisfied; it must be possible to quantitatively form the enolate of one partner, and the forward aldol reaction must be significantly faster than the transfer of the enolate from one partner to another. Common kinetic control conditions involve the formation of the enolate of a ketone with LDA at −78 °C, followed by the slow addition of an aldehyde.

Стереоселективтілік

Алдоль реакциясы екі салыстырмалы түрде қарапайым молекуланы бір күрделірек молекулаға біріктіреді. Жаңа байланыстың әр шеті стереоорталыққа айналу мүмкіндігінен күрделілік артады. Қазіргі заманғы әдістемелер жоғары өнімді альдоль реакцияларын ғана емес, сонымен қатар осы жаңа стереоорталықтардың салыстырмалы және абсолютті конфигурациясын толық бақылайды. Борон көбінесе оның байланыс ұзындығы литий, алюминий немесе магний сияқты басқа арзан металдардан айтарлықтай қысқа болғандықтан қолданылады. Төмендегі реакция литий энолятымен 80:20 синта:анти қатынасын, ал бибутилбор энолятымен 97:3 қатынасын береді. Контр-ион стереоиндукция күшін анықтаса, энолят изомері оның бағытын анықтайды. E изомерлері анти өнімдерді, ал Z изомерлері синта өнімдерді береді.

Циммерманн-Тракслер моделі

Егер екі реактивтің құрамында бұрыннан бар стереоорталыққа жақын орналасқан карбонилдер болса, онда жаңа стереоорталықтар ескі стереоорталыққа қатысты белгілі бір бағытта түзілуі мүмкін. Бұл "субстратқа негізделген стереобақылау" кеңінен зерттелді және оның мысалдары әдебиетте көптеп кездеседі. Көп жағдайда, Циммерман-Тракслер моделі деп аталатын бейнелі өтпелі күй, 6 мүшелі сақинаның құрылымынан жаңа бағдарды болжауға мүмкіндік береді.

"Қалқаланған" энолдар

Алдоль реакциясының кең таралған модификациясы энолдың орнына басқа, ұқсас функционалдық топтарды қолданады. Мукайяма алдоль реакциясында силил энол эфирлері бор трифториді (бор трифториді эфираты түрінде) немесе титан тетрахлориді сияқты Льюис қышқылы катализаторының қатысуымен карбонилдерге қосылады. Ақсақ энамин алкилдеуінде екіншілік аминдер кетонмен әрекеттескенде энаминдер түзеді. Бұл энаминдер кейіннен (мүмкін энантиоселективті) тиісті электрофилдермен реакцияға түседі. Бұл стратегия өтпелі металдарсыз қарапайым энантиоселекцияны қамтамасыз етеді. Энолатқа негізделген альдол қосылыстарында әдетте байқалатын син-аддукттарға қарамастан, бұл альдол қосылыстары антиселективті болып табылады. Сулы ерітіндіде энамин өнімнен гидролизделгеннен кейін шағын органикалық молекула катализаторына айналады. Пролин трикетонның циклизациясын тиімді катализдейді:

Бұл комбинация – Хахос-Парриш реакциясы. Хахос-Парриш жағдайында тек пролиннің катализдік мөлшері (3 моль%) қажет. Өтпелі энамин аралықтары олардың бастапқы кетон энолдарына қарағанда әлдеқайда нуклеофильді болғандықтан, ахиралды фонолық реакция қаупі жоқ. Ақсақ типтегі стратегия екі альдегид арасындағы қиылыс реакцияларын жүзеге асыруға да мүмкіндік береді. Көптеген жағдайларда, полимерленуді болдырмау үшін жағдайлар жеткілікті түрде жұмсақ болады: Дегенмен, селективтілік үшін қажетті электрофильді серіктің баяу, шприцтік сорғымен бақыланатын қосылуы қажет, өйткені екі реакцияға қатысушы серіктестің де әдетте энолизделуге жататын протондылары болады. Егер бір альдегидте энолизделуге жататын протондылар немесе альфа немесе бета тармақтану болмаса, қосымша бақылауға қол жеткізуге болады.

Алдолды "тікелей" қосу

Әдеттегі альдол қосылысында карбонилдік қосылыс энолятты түзу үшін депротондалады. Энолят альдегидке немесе кетонға қосылады, нәтижесінде алкоксид пайда болады, ол жұмыс кезінде протондалады. Принцип бойынша, жақсырақ әдіс көп сатылы тізбекке қатысты талаптардан аулақ болып, бір процестік қадамда орындалатын "тікелей" реакцияны пайдалануға бағытталған болар еді. Егер бір компонент басымдықпен энолиздесе, онда туындайтын жалпы мәселе – қосылу нәтижесінде бастапқы материалдардан әлдеқайда күшті негізгі алкоксид пайда болады. Бұл өнім энолиздеуші агентке берік байланысып, оның қосымша реагенттерді катализдеуіне кедерілгі келтіреді. Эванс көрсеткен тәсілдердің бірі – альдол қосындысын силилдәу. Реакцияға TMSCl сияқты кремний реагенті қосылады, ол алкоксидтегі металлды алмастырып, металл катализаторының қайта қолданылуын қамтамасыз етеді.

Қолданбалар

2004 жылы Макмиллан және оның әріптестері дифференциалды қорғалған көмірсуларды синтездегенде асимметриялық органокаталитикалық альдоль реакцияларының қуатын көрнекті түрде көрсетті. Дәстүрлі синтетикалық әдістер гексоздарды синтездеуді 8–14 қадамды талап ететін итеративтік қорғау-қорғауды алу стратегияларының өзгерістерін пайдалана отырып жүзеге асырса, органокатализ альфа оксиалдегидтердің пролинмен катализделген димеризациясын қамтитын тиімді екі қадамдық протокол арқылы көптеген субстраттарға қол жеткізе алады, содан кейін Мукайяма альдоль циклизациясы жүреді. Альфа оксиалдегидтердің альдоль димеризациясы альдол қосындысының, өзі альдегид бола тұра, қосымша альдоль реакцияларына инерт болуын қажет етеді. Бұрынғы зерттеулер альфа алкилокси немесе альфа силилокси топтары бар альдегидтердің осы реакцияға қолайлы екенін, ал ацетокси сияқты электронды тартымды топтары бар альдегидтердің реакцияға түспейтінін көрсетті. Қорғалған эритроз өнімінен Мукайяма альдоль қосылысын және лактолдың түзілуін пайдаланып төрт мүмкін қант алуға болады. Бұл Мукайяма альдоль қосылысындағы диастереобақылауды және өнімнің силилоксикарбений ионының қосымша альдоль реакциясын өткізбей, басымдықпен циклденуін талап етеді. Нәтижесінде глюкоза, манноза және аллоза синтезделді.

Алдольдің биологиялық реакциялары

Алдоль реакцияларының биохимиядағы мысалдары гликолиздің төртінші сатысында фруктоза 1,6-бисфосфаттың дигидроксиацетонға және глицеральдегид-3-фосфатқа бөлінуін қамтиды. Бұл альдолаз А ферменті (фруктоза 1,6-бисфосфат альдолаза деп те аталады) катализдейтін кері ("ретро") альдоль реакциясының мысалы. Өсімдіктер мен кейбір прокариоттардың глиоксилат циклында изоцитрат лиаза изоцитраттан глиоксилат пен сукцинатты өндіреді. OH тобын депротондаудан кейін изоцитрат лиаза альдольдік ыдырау реакциясы арқылы изоцитратты төрт көміртек атомынан тұратын сукцинатқа және екі көміртек атомынан тұратын глиоксилатқа бөледі. Бұл ыдырау механизмі гликолиздегі альдолаз А реакциясымен ұқсас.

Тарих

Алдоль реакциясын 1869 жылы орыс химигі (және романтик композитор) Александр Бородин, ал 1872 жылы француз химигі Чарльз Адольф Вурц тәуелсіз түрде ашқан, бұл реакцияны жүргізу үшін бастапқыда альдегидтер қолданылған. Говард Циммерман мен Марджори Д. Тракслер стереоиндукцияға қатысты өздерінің моделін 1957 жылғы мақаласында ұсынды.