Введение

Химическая реакция

Реакция альдольного присоединения – это реакция в органической химии, в которой два карбонильных соединения (например, альдегиды или кетоны) объединяются с образованием нового β-гидроксикарбонильного соединения. В простейшем случае она может включать нуклеофильное присоединение энолизированного кетона к другому:

Эти продукты известны как альдоли, от слов «альдегид» и «спирт», что отражает структурный фрагмент, часто встречающийся в продуктах. Использование слова «альдегид» в названии связано с историей: альдегиды более реакционноспособны, чем кетоны, поэтому реакция была впервые открыта с использованием альдегидов. Она дала название целому семейству альдольных реакций, а схожие методы применяются для анализа целых семейств реакций α-замещения карбонильных соединений, а также дикетонных конденсаций. Если нуклеофил и электрофил различны, реакция называется кросс-альдольной реакцией; если же нуклеофил и электрофил одинаковы, реакция называется альдольной димеризацией. Альдольные структурные фрагменты встречаются во многих важных молекулах, как природных, так и синтетических. Реакция используется в нескольких промышленных синтезах, в частности, пентаэритрита, триметилолпропана, пластификатора 2-этилгексанола и препарата Липитор (аторвастатин, кальциевая соль). Для многих промышленных применений стереохимия альдольной реакции не имеет значения, однако эта тема представляет значительный интерес для синтеза многих специальных химических веществ.

Контроль реактивного вещества с перекрестным алдолом

Несмотря на привлекательность альдольного ряда, существует несколько проблем, которые необходимо решить для обеспечения эффективности процесса. Первая проблема носит термодинамический характер: большинство альдольных реакций обратимы. Более того, равновесие в случае простых альдегид-кетонных альдольных реакций лишь незначительно смещено в сторону продуктов. Если условия особенно жесткие (например, NaOMe/MeOH/отгонка с обратным холодильником), может происходить конденсация, но обычно этого можно избежать, используя мягкие реагенты и низкие температуры (например, LDA (сильное основание), THF, −78 °C). Хотя альдольное присоединение обычно протекает почти до завершения в необратимых условиях, выделенные альдольные аддукты чувствительны к ретро-альдольному расщеплению, индуцированному основанием, с образованием исходных веществ. Напротив, ретро-альдольные конденсации редки, но возможны. Это лежит в основе каталитической стратегии альдолаз I класса в природе, а также многочисленных катализаторов на основе малых молекул аминов. При взаимодействии смеси несимметричных кетонов можно ожидать образование четырех продуктов перекрестного альдольного (присоединения): таким образом, если требуется получить только один из перекрестных продуктов, необходимо контролировать, какой карбонил превращается в нуклеофильный энол/энолят, а какой остается в электрофильной карбонильной форме. Самый простой способ контроля – если только один из реагентов содержит кислые протоны, и только эта молекула образует энолят. Например, присоединение диэтилмалоната к бензальдегиду дает только один продукт: если одна группа значительно более кисла, чем другая, наиболее кислый протон отщепляется основанием, образуя энолят на этом карбониле, в то время как менее кислый карбонил остается электрофильным. Этот тип контроля работает только в том случае, если разница в кислотности достаточно велика, а основание является лимитирующим реагентом. Типичным субстратом для этой ситуации является положение, депротонируемое под действием более чем одной карбонильной группы или ее аналога. Распространенные примеры включают группу CH2, фланкированную двумя карбонильными группами или нитрилами (см., например, конденсацию Кнёвенагеля и первые стадии синтеза малоновых и ацетоуксусных эфиров). В противном случае, наиболее кислые карбонилы обычно также являются наиболее активными электрофилами: сначала альдегиды, затем кетоны, затем эфиры и, наконец, амиды. Таким образом, перекрестные реакции альдегидов обычно наиболее сложны, поскольку они могут легко полимеризоваться или неселективно реагировать с образованием статистической смеси продуктов. Распространенным решением является первоначальное образование энолята одного из партнеров, а затем добавление другого партнера под кинетическим контролем. Кинетический контроль означает, что прямая реакция альдольного присоединения должна быть значительно быстрее, чем обратная ретро-альдольная реакция. Для успешного применения этого подхода необходимо также выполнение двух других условий: должна быть возможность количественного образования энолята одного из партнеров, а также реакция альдольного присоединения должна быть значительно быстрее, чем перенос энолята от одного партнера к другому. Типичные условия кинетического контроля включают образование энолята кетона с помощью LDA при −78 °C, за которым следует медленное добавление альдегида.

Стереоселективность

Алдольная реакция объединяет две относительно простые молекулы в более сложную. Возникает повышенная сложность, поскольку каждый конец новой связи может стать стереоцентром. Современная методология не только разработала алдольные реакции с высоким выходом, но и обеспечивает полный контроль как относительной, так и абсолютной конфигурации этих новых стереоцентров. Бор часто используется, поскольку длины его связей значительно короче, чем у других недорогих металлов (лития, алюминия или магния). В следующей реакции наблюдается соотношение син:анти 80:20 при использовании литиевого энолята по сравнению с 97:3 при использовании бибутилборового энолята. В тех случаях, когда контрион определяет силу стереоиндукции, энолятный изомер определяет ее направление. E-изомеры дают анти-продукты, а Z-изомеры – син-продукты.

Модель Циммерманна-Тракслера

Если у двух реагентов карбонильные группы находятся рядом с уже существующим стереоцентром, то новые стереоцентры могут формироваться в фиксированной ориентации относительно старого. Этот "стереоконтроль, основанный на субстрате" широко изучался, и многочисленные примеры встречаются в литературе. Во многих случаях стилизованное переходное состояние, известное как модель Циммермана — Тракслера, позволяет предсказать новую ориентацию, исходя из конфигурации 6-членного кольца.

"Маскированные" энолы

В общей модификации алдольной реакции в качестве заменителей энолов используются другие, аналогичные функциональные группы. В алдольной реакции Мукайямы силилэнольные эфиры присоединяются к карбонильным соединениям в присутствии катализатора кислоты Льюиса, такого как трифторид бора (в виде эфирата трифторида бора) или тетрахлорид титана. При алкилировании по Сторку энамины вторичные амины образуют энамины при взаимодействии с кетонами. Эти энамины затем реагируют (возможно, энантиоселективно) с подходящими электрофилами. Эта стратегия обеспечивает простую энантиоселекцию без использования переходных металлов. В отличие от предпочтения к син-аддуктам, обычно наблюдаемого при алдольных реакциях на основе энолятов, эти алдольные реакции протекают антиселективно. В водном растворе энамин может быть гидролизован из продукта, превращая его в катализатор на основе малых органических молекул. В классическом примере пролин эффективно катализировал циклизацию трикетона: эта комбинация представляет собой реакцию Хайоса — Пэрриша. В условиях Хайоса — Пэрриша требуется лишь каталитическое количество пролина (3 моль%). Опасности ахиральной фоновой реакции нет, поскольку переходные энаминовые интермедиаты значительно более нуклеофильны, чем энолы исходных кетонов. Стратегия, подобная стратегии Сторка, также позволяет проводить сложные перекрестные реакции между двумя альдегидами, которые в противном случае были бы затруднены. Во многих случаях условия достаточно мягкие, чтобы избежать полимеризации: однако для обеспечения селективности требуется медленное, контролируемое добавление желаемого электрофильного партнера с помощью шприцевого насоса, поскольку оба реагента обычно содержат энолизуемые протоны. Если один альдегид не содержит энолизуемых протонов или имеет альфа- или бета-разветвление, можно добиться дополнительного контроля.

"Прямые" алдольные добавки

При обычном альдольном присоединении карбонильное соединение депротонируется с образованием энолята. Энолят присоединяется к альдегиду или кетону, образуя алкоксид, который затем протонируется при выделении продукта. Более эффективный метод, в принципе, позволил бы избежать необходимости в многостадийной последовательности в пользу "прямой" реакции, которую можно осуществить за один этап. Если один из реагентов преимущественно энолизируется, то общая проблема заключается в том, что присоединение приводит к образованию алкоксида, который значительно более основен, чем исходные вещества. Этот продукт прочно связывается с энолизирующим агентом, препятствуя его участию в катализе дополнительных реакций: Один из подходов, разработанный Эвансом, заключается в силилировании альдольного аддукта. В реакцию добавляют кремниевый реагент, такой как TMSCl, который замещает металл в алкоксиде, обеспечивая регенерацию металлического катализатора.

Приложения

Элегантная демонстрация мощи асимметричных органокаталитических альдольных реакций была представлена Макмилланом и его коллегами в 2004 году при синтезе дифференциально защищенных углеводов. В то время как традиционные синтетические методы осуществляют синтез гексоз, используя различные стратегии итеративной защиты и депротекции, требующие 8–14 стадий, органокатализ позволяет получать доступ ко многим из тех же субстратов с помощью эффективного двухстадийного протокола, включающего димеризацию α-оксиальдегидов, катализируемую пролином, с последующей тандемной мукайяма-альдольной циклизацией. Альдольная димеризация α-оксиальдегидов требует, чтобы альдольный аддукт, являющийся сам по себе альдегидом, был инертен к дальнейшим альдольным реакциям. Более ранние исследования показали, что альдегиды, содержащие α-алкилокси- или α-силилокси-заместители, подходят для этой реакции, в то время как альдегиды, содержащие электроноакцепторные группы, такие как ацетокси, не вступают в реакцию. Затем защищенный продукт эритроза можно преобразовать в четыре возможных сахара посредством альдольного присоединения Мукайямы с последующим образованием лактола. Это требует надлежащего диастереоконтроля при альдольном присоединении Мукайямы и предпочтительной циклизации продукта силилоксикарбениевого иона, а не его дальнейшего участия в альдольной реакции. В конечном итоге были синтезированы глюкоза, манноза и аллоза.

Биологические алдольные реакции

Примеры алдольных реакций в биохимии включают расщепление фруктозы 1,6-бисфосфата на дигидроксиацетон и глицеральдегид-3-фосфат на четвертой стадии гликолиза, что является примером обратной ("ретро") алдольной реакции, катализируемой ферментом альдолазой А (также известной как фруктоза-1,6-бисфосфат альдолаза). В глиоксилатном цикле растений и некоторых прокариотов изоцитрат-лиаза образует глиоксилат и сукцинат из изоцитрата. После депротонирования гидроксильной группы, изоцитрат-лиаза расщепляет изоцитрат на четырех-углеродный сукцинат и двух-углеродный глиоксилат посредством реакции альдольного расщепления. Этот механизм расщепления аналогичен механизму реакции альдолазы А в гликолизе.

История

Алдольная реакция была открыта независимо друг от друга русским химиком (и композитором-романтиком) Александром Бородиным в 1869 году и французским химиком Шарлем Адольфом Вурцем в 1872 году, при этом изначально для проведения реакции использовались альдегиды. Говард Циммерман и Марджори Д. Тракслер предложили свою модель стереоиндукции в статье, опубликованной в 1957 году.