Кіріспе

Кетоқышқыл қанттарының класы

Сиалий қышқылдары – тоғыз көміртекті тірекшесі бар альфа-кетоқышқыл қанттарының класы. "Сиалий қышқылы" терминін алғаш рет 1952 жылы швед биохимигі Гуннар Бликс енгізген. Бұл топтың ең көп таралған мүшесі – жануарларда және кейбір прокариоттарда кездесетін N-ацетилнеурамин қышқылы (Neu5Ac немесе NANA). Сиалий қышқылдары жануарлар тіндерінде кеңінен таралған, ал оларға ұқсас формалары микротоқырлар, бактериялар және археялар сияқты басқа организмдерде аз мөлшерде кездеседі. Сиалий қышқылдары көбінесе гликопротеиндердің, гликолипидтердің немесе ганглиозидтердің құрамына кіреді, олар клеткалардың немесе ерігіш ақуыздардың бетіндегі қант тізбектерінің соңғы бөлігін әшекейлейді. Дегенмен, сиалий қышқылдары дрозофила эмбриондарында және басқа да жәндіктерде де анықталған. Жалпы, өсімдіктерде сиалий қышқылдары табылмайды. Адамның миында сиалий қышқылының ең жоғары концентрациясы байқалады, мұнда бұл қышқылдар нейрондық жүргізу және синаптогенездегі ганглиозид құрылымында маңызды рөл атқарады.

Құрылымы

Сиалий қышқылының отбасысына тоғыз көміртегілі қант нейрамин қышқылының көптеген туындылары кіреді, бірақ бұл қышқылдар табиғатта еркін кездеспейді. Көбінесе олар муциндердің, гликопротеиндердің және гликолипидтердің олигосахаридтік тізбектерінің құрамдас бөліктері ретінде табылады, сыртқы және ішкі мембраналардың күрделі көмірсуларындағы соңғы, тотықпайтын орындарда орналасып, жақсы көрінеді және маңызды функцияларды атқарады. Басқа жануарлардан өзгеше, адамдар генетикалық тұрғыдан N гликолилнеуромин қышқылының (Neu5Gc) сиалий қышқылы түрін өндіре алмайды. Дегенмен, адам тіндерінде табылган Neu5Gc-нің шамалы мөлшері сыртқы (тағамдық) көздерден сіңірілуі мүмкін.

Биосинтез

Сиалий қышқылы глюкозамин-6-фосфаты мен ацетил-КоА трансфераза арқылы синтезделеді, нәтижесінде N-ацетилглюкозамин-6-P пайда болады. Эпимеризация арқылы ол N-ацетилманнозамин-6-P-ге айналады, ол фосфоенолпируватпен реакцияласып N-ацетилнейрамин-9-P (сиалий қышқылы) құрайды. Клетканың олигосахарид биосинтезі процесіне қатысу үшін белсенді болуы үшін, цитидин трифосфатынан алынған монофосфат нуклеозиді қосылады, бұл сиалий қышқылын цитидин монофосфат сиалий қышқылына (CMP-сиалий қышқылына) айналдырады. Бұл қосылыс жануарлар жасушасының ядросында синтезделеді. Бактериялық жүйелерде сиалий қышқылы альдолаза арқылы да биосинтезделеді. Бұл фермент, мысалы, манноза туындысын субстрат ретінде пайдаланып, нәтижесінде сиалий қышқылының құрылымына пируваттан үш көміртек атомын қосады. Бұл ферменттер сиалий қышқылының туындыларын химиоферменттік синтездеу үшін қолданылуы мүмкін.

Функция

Сиалий қышқылы бар гликопротеиндер (сиалогликопротеиндер) адамдар мен басқа да организмдерде селектинмен байланысады. Метастаздық қатерлі ісік жасушалары көбінесе сиалий қышқылына бай гликопротеиндердің жоғары тығыздығын көрсетеді. Сиалий қышқылының бетте артық өркендеуі жасуша мембраналарында теріс зарядты тудырады. Бұл жасушалар арасындағы итергіш күшті (жасушалық қарсылықты) тудырады және осы соңғы сатыдағы қатерлі жасушалардың қан тамырларына енуіне көмектеседі. Жақындағы тәжірибелер қатерлі ісік секрециялайтын клеткадан тыс матрицада сиалий қышқылының бар екенін көрсетті. Клетка бетіндегі мембраналарда табылған гликоконъюгаттардың (гликолипидтер, гликопротеиндер, протеогликандар) сиалий қышқылына бай олигосахаридтері суды жасуша бетінде ұстап тұруға көмектеседі. Сиалий қышқылына бай аймақтар жасуша бетінде теріс зарядты қалыптастыруға үлес қосады. Су – екі сутек атомында да жартылай оң зарядтары бар полярлы молекула болғандықтан, ол жасуша беттеріне және мембраналарына тартылады. Бұл жасушалардың сұйықтық сіңіруіне де ықпал етеді. Сиалий қышқылының қалдықтары шырыш муцинінің гликопротеиндерінде кездеседі. Сиалий қышқылы манноза антигендерін жаңаңдар жасушаларының немесе бактериялардың бетінде манноза байланыстыратын лектиннен "жасыра" алады. Бұл комплементтің белсенділігін тоқтатуға мүмкіндік береді. Полисиалий қышқылы түріндегі сиалий қышқылы – нейрондық жасушалардың жабысу молекулаларында (NCAM) болатын ерекше посттрансляциялық өзгеріс. Синапста полисиалий қышқылының күшті теріс заряды жасушалардың NCAM арқылы байланысуына кедері келтіреді. Кастрацияланған тышқандарға эстроген енгізу, эстроген дозасына байланысты қынаптың сиалий қышқылының мөлшерінің төмендеуіне әкеледі. Керісінше, тышқанның қынабындағы сиалий қышқылының мөлшері эстрогеннің тиімділігін көрсетеді. Қолданылатын эталондық заттар – тері астына енгізілетін эстрадиол және ауызға қабылданатын этинилэстрадиол.

Иммунитет

Сиалий қышқылдары омыртқалылар мен кейбір омыртқасыздардың барлық жасуша бетінде, сондай-ақ омыртқалылармен өзара әрекеттесетін кейбір бактерияларда кездеседі. Аденовирустардың (Adenoviridae), ротавирустардың (Reoviridae) және тұмау вирустарының (Orthomyxoviridae) Ad26 серотипі сияқты көптеген вирустар мақсатты жасушаға байланысу үшін жасуша иесінің сиалирленген құрылымдарын пайдалана алады. Сиалий қышқылдары осы вирустар үшін жақсы нысана болып табылады, себебі олар жоғары сақталған және дерлік барлық жасушаларда көп мөлшерде кездеседі. Таңқаларлық емес, сиалий қышқылдары адамдардағы бірнеше вирустық инфекцияларда маңызды рөл атқарады. Тұмау вирустарының бетінде гемагглютинин активтілігі (ГА) гликопротеиндері болады, олар адам эритроциттерінің бетінде және жоғарғы тыныс алу жолдарының жасушалық мембраналарында табылған сиалий қышқылдарына байланысады. Бұл вирустардың қан жасушаларымен араласу кезінде гемагглютинацияның негізі болып табылады, сондай-ақ вирус жоғарғы тыныс алу жолдарының жасушаларына енуіне себеп болады. Көп қолданылатын тұмауға қарсы препараттар (озельтамивир және занамивир) – сиалий қышқылының аналогтары, олар вирус ферменті нейраминидазаны тежеу арқылы инфекцияланған жасушалардан жаңа пайда болған вирустардың шығуына кедергі келтіреді. Кейбір бактериялар да жасуша иесінің сиалирленген құрылымдарын байланысу және тану үшін пайдаланады. Мысалы, мәліметтер еркін сиалий қышқылдары Пневмококк сияқты кейбір бактериялар үшін сигнал ретінде әрекет ете алатынын көрсетеді. Бос сиалий қышқылы бактерияға омыртқалы жануарларға қолайлы ортаға жеткенін анықтауға көмектеседі. Сиалардың модификациялары, мысалы, 5-ші позициядағы N-гликолил тобы немесе бүйір тізбектегі O-ацетил тобы бактериялық сиалидазалардың активтілігін азайтуы мүмкін.

Мидың дамуы

Сиалий қышқылымен қосымша тамақтандырылған егеуқұйрықтар ересек күйге жеткенде жақсырақ оқу және есте сақтау қабілеттерін көрсетті. Жоғары дозадағы сиалий қышқылымен тамақтандырылған шошқаларда диеталық сиалий қышқылы қосымшасы мен когнитивтік функция арасындағы байланыс байқалды.

Аурулар

Сиалий қышқылдары адамдарда кездесетін бірнеше аурумен байланысты.

NANS геніндегі мутациялармен бірге сиал қышқылының жетіспеушілігі

Адамдарда сиал қышқылын синтездейтін ген, N-ацетилнейрамин қышқылы синтазасының (NANS) биаллельді рецессивті мутациялары зиякерлік қабілетінің төмендеуімен және бойдың кішкентай болуымен сипатталатын ауыр ауруға алып келуі мүмкін, бұл сиал қышқылының ми дамуындағы маңыздылығын көрсетеді. Ауыз арқылы берілетін сиал қышқылының қысқа мерзімдік толықтыруымен жүргізілген емдік сынақ биохимиялық көрсеткіштерге айтарлықтай жақсарту әкелмеді.

Салла ауруы

Салла ауруы – өте сирек кездесетін ауру, ол бос сиалий қышқылының жинақталу бұзылыстарының ең жеңіл түрі саналады. Дегенмен, оның балалық шақтағы түрі агрессивті түр деп есептеледі және осы аурудан зардап шегетін адамдарда ақыл-ой кемістігі байқалады. Бұл 6-хромосомадағы мутация нәтижесінде туындайтын аутосомдық рецессивті ауру. Ол негізінен жүйке жүйесіне әсер етеді. Қазіргі таңда осы ауруға ем жоқ, ал емдеу симптомдарды бақылауға бағытталған қолдаушы еммен жүргізіледі. Оларға кішкентай, жоғары тығыздықты ТЖБ (липопротеин низкого плотности) бөлшектері және электронегативті ТЖБ жатады. А гриппі вирусы сиалий қышқылының рецепторын танығанда, жасуша вирусты эндоцитоз арқылы жұтады, нәтижесінде жасуша инфекцияланады.

Прокариоттардағы сиал қышқылдары және басқа да нұлозон қышқылдары (NulOs)

Сиалий қышқылдары омыртқалылар тіндерінде кең таралған, және көптеген биологиялық процестерге қатысады. Алғашында жануарлардың деутеростомдық тармағында табылған сиалий қышқылдарын, шын мәнінде, 9 көміртекті тірекке ие моносахаридтердің – неулузонозды қышқылдар (NulOs) деп аталатын ежелгі отбасының бір бөлігі деп қарастыруға болады. Жақында бұл қышқылдар Эубактериялар мен Археяларда да кездеседі. Көптеген патогенді бактериялар сиалий қышқылын жасуша бетіндегі липополисахаридтері немесе капсулалық полисахаридтері сияқты құрылымдарға енгізеді, бұл оларға иесінің туа біткен иммундық жауабынан қашуға көмектеседі. Жақында жүргізілген геномдық зерттеу, көптеген микроорганизмдердің геномдарының тізбектелуін қарастырып, нулозонды емес қышқылдарды (NulOs) биосинтездейтін жолдардың, бұрынғыдан әлдеқайда кеңірек таралғандығын көрсетті. Бұл тұжырымды соңғы лектинмен бояу зерттеулері және прокариоттық неулузонозды қышқылдардың молекулалық деңгейдегі зерттеулері де растайды, олар көптеген патогенді емес және таза экологиялық штаммдардың бактериялық сиалий қышқылдарын (NulOs) өндіретінін көрсетті. Кейбір (анаммокс) бактериялары өте қышқыл альфа-кето қышқыл тобынан өзге, (нейтралдайтын) негізгі топтарды (еркін аминдерді) қамтитын NulOs өндіреді. Мұндай жасуша бетіндегі сиалий қышқылдарын химиялық өзгерту арқылы, C5 нүктесінде еркін амин тобын пайда ету арқылы жасуша бетінің зарядын өзгертуге болады, бұл C1 нүктесіндегі теріс зарядталған карбоксил тобын бейтараптандырады.