Введение
Класс кетокислотных сахаров
Сиаловые кислоты – это класс α-кетокислотных сахаров с девятиуглеродным скелетом. Термин "сиаловая кислота" впервые был предложен шведским биохимиком Гуннаром Бликсом в 1952 году. Наиболее распространенным представителем этой группы является N-ацетилнейраминовая кислота (Neu5Ac или NANA), встречающаяся у животных и некоторых прокариот. Сиаловые кислоты широко распространены в тканях животных, а родственные соединения в меньшей степени обнаруживаются в других организмах, таких как некоторые микроводоросли, бактерии и археи. Сиаловые кислоты обычно входят в состав гликопротеинов, гликолипидов или ганглиозидов, где они завершают сахарные цепи на поверхности клеток или растворимых белков. Однако сиаловые кислоты также были обнаружены в эмбрионах дрозофилы и других насекомых. В целом, растения, по-видимому, не содержат или не синтезируют сиаловые кислоты. У человека наибольшее содержание сиаловых кислот наблюдается в мозге, где они играют важную роль в нейротрансмиссии и структуре ганглиозидов при синаптогенезе.
Структура
Семейство сиаловых кислот включает множество производных девятиуглеродного сахара нейрамининовой кислоты, однако эти кислоты редко встречаются в свободном виде в природе. Обычно они обнаруживаются как компоненты олигосахаридных цепей муцинов, гликопротеинов и гликолипидов, занимая концевые, невосстанавливающие позиции в сложных углеводах как на внешней, так и на внутренней поверхности мембран, где они хорошо доступны и выполняют важные функции. В отличие от других животных, люди генетически не способны к синтезу варианта сиаловой кислоты N-гликолилнейрамининовой кислоты (Neu5Gc). Однако небольшие количества Neu5Gc, обнаруживаемые в тканях человека, могут поступать из экзогенных (пищевых) источников.
Биосинтез
Сиаловая кислота синтезируется из глюкозамина-6-фосфата и ацетил-КоА посредством трансферазы, в результате чего образуется N-ацетилглюкозамин-6-фосфат. Далее, посредством эпимеризации, он превращается в N-ацетилманнозамин-6-фосфат, который реагирует с фосфоенолпируватом, образуя N-ацетилневраминовую кислоту-9-фосфат (сиаловую кислоту). Для активации и включения в процесс олигосахаридного биосинтеза клетки к ней присоединяется монофосфатный нуклеозид, получаемый из цитидинтрифосфата, что превращает сиаловую кислоту в цитидинмонофосфат-сиаловую кислоту (CMP-сиаловую кислоту). Это соединение синтезируется в ядре клетки животного. В бактериальных системах сиаловые кислоты также могут биосинтезироваться алдолазой. Этот фермент использует, например, производное маннозы в качестве субстрата, встраивая три атома углерода из пирувата в структуру сиаловой кислоты. Эти ферменты могут быть использованы для хемоэнзимного синтеза производных сиаловой кислоты.
Функция
Сиаловая кислота, содержащая гликопротеины (сиалогогликопротеины), связывает селектин у человека и других организмов. Метастатические раковые клетки часто экспрессируют высокую плотность гликопротеинов, богатых сиаловой кислотой. Эта сверхэкспрессия сиаловой кислоты на поверхности создает отрицательный заряд на клеточных мембранах. Это создает отталкивание между клетками и способствует попаданию раковых клеток поздних стадий в кровоток. Недавние эксперименты продемонстрировали наличие сиаловой кислоты в внеклеточном матриксе, секретируемом раком. Олигосахариды, богатые сиаловой кислотой, на гликоконъюгатах (гликолипидах, гликопротеинах, протеогликанах), обнаруженных на поверхностных мембранах, помогают удерживать воду на поверхности клеток. Области, богатые сиаловой кислотой, способствуют созданию отрицательного заряда на поверхности клеток. Поскольку вода является полярной молекулой с частичным положительным зарядом на обоих атомах водорода, она притягивается к клеточным поверхностям и мембранам, что также способствует поглощению клеточной жидкости. Остатки сиаловой кислоты присутствуют в муциновых гликопротеинах слизи. Сиаловая кислота может "маскировать" антигены маннозы на поверхности клеток хозяина или бактерий от маннозо-связывающего лектина, предотвращая активацию комплемента. Сиаловая кислота в форме полисиаловой кислоты является необычной посттрансляционной модификацией, происходящей на молекулах клеточной адгезии нейронов (NCAM). В синапсе сильный отрицательный заряд полисиаловой кислоты препятствует перекрестному связыванию клеток посредством NCAM. Введение эстрогена кастрированным мышам приводит к дозозависимому снижению содержания сиаловой кислоты во влагалище. И наоборот, содержание сиаловой кислоты во влагалище мыши является показателем эффективности эстрогена. В качестве референсных веществ используются эстрадиол для подкожного введения и этинилэстрадиол для перорального применения.
Иммунитет
Сиаловые кислоты обнаруживаются на поверхности всех клеток позвоночных и некоторых беспозвоночных, а также у определенных бактерий, взаимодействующих с позвоночными. Многие вирусы, такие как серотип Ad26 аденовирусов (Adenoviridae), ротавирусы (Reoviridae) и вирусы гриппа (Orthomyxoviridae), могут использовать сиалированные структуры хозяина для прикрепления к целевым клеткам. Сиаловые кислоты представляют собой хорошую мишень для этих вирусов, поскольку они высоко консервативны и обильно представлены практически во всех клетках. Неудивительно, что сиаловые кислоты также играют важную роль в ряде человеческих вирусных инфекций. Вирусы гриппа имеют на своей поверхности гемагглютининовые (HA) гликопротеины, которые связываются с сиаловыми кислотами, находящимися на поверхности эритроцитов человека и на клеточных мембранах верхних дыхательных путей. Это лежит в основе гемагглютинации при смешивании вирусов с клетками крови и проникновения вируса в клетки верхних дыхательных путей. Широко используемые противогриппозные препараты (озельтамивир и занамивир) являются аналогами сиаловой кислоты, которые препятствуют высвобождению вновь образованных вирусов из инфицированных клеток, ингибируя вирусный фермент нейраминидазу. Некоторые бактерии также используют сиалированные структуры хозяина для прикрепления и распознавания. Например, есть данные, свидетельствующие о том, что свободные сиаловые кислоты могут служить сигналом для некоторых специфических бактерий, таких как пневмококк. Свободная сиаловая кислота, возможно, помогает бактерии определить, что она достигла подходящей для колонизации среды позвоночных. Модификации сиаловых кислот, такие как N-гликолильная группа в 5-м положении или O-ацетильные группы на боковой цепи, могут снижать активность бактериальных сиалидаз.
Развитие мозга
У крысят, получавших добавки сиаловой кислоты, наблюдалось улучшение обучения и памяти во взрослом возрасте. У поросят, которых кормили высокими дозами сиаловой кислоты, была выявлена связь между добавлением сиаловой кислоты в рацион и когнитивными функциями.
Болезни
Сиаловые кислоты связаны с рядом различных заболеваний, встречающихся у людей.
Дефицит сиаловой кислоты с мутациями в гене NANS
Биаллельные рецессивные мутации в гене синтеза сиаловой кислоты, N-ацетилнейраминовой кислоты синтазе (NANS) у человека могут приводить к тяжелому заболеванию, характеризующемуся интеллектуальной недостаточностью и низкорослостью, что подчеркивает важность сиаловой кислоты для развития мозга. Терапевтическая попытка с кратковременной пероральной добавкой сиаловой кислоты не выявила значимого положительного эффекта на биохимические показатели.
Болезнь Сальлы
Болезнь Салла – это крайне редкое заболевание, которое считается наиболее легкой формой расстройств накопления свободной сиаловой кислоты, хотя ее детская форма рассматривается как агрессивный вариант, и люди, страдающие от нее, испытывают умственную отсталость. Это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией в 6-й хромосоме. В настоящее время не существует лекарства от этого заболевания, и лечение носит поддерживающий характер, направленное на контроль симптомов. К ним относятся мелкие частицы ЛПНП высокой плотности и электроотрицательные ЛПНП. Когда определенный вирус гриппа А распознается рецептором сиаловой кислоты, клетка стремится к эндоцитозу вируса, что приводит к инфицированию клетки.
Сиаловая кислота и другие нелюзоновые кислоты (NulOs) в прокариотах
Сиаловые кислоты широко распространены в тканях позвоночных, где они участвуют во множестве различных биологических процессов. Изначально обнаруженные у представителей линии Deuterostomia, сиаловые кислоты можно рассматривать как подмножество более древнего семейства 9-углеродных моносахаридов, называемых нелюлозоновыми кислотами (NulOs), которые в последнее время также были обнаружены у эубактерий и архей. Многие патогенные бактерии включают сиаловые кислоты в структуры своей клеточной поверхности, такие как липополисахариды или капсульные полисахариды, что помогает им уклоняться от врожденного иммунного ответа хозяина. Недавнее исследование геномов большого набора секвенированных микробных геномов показало, что биосинтетические пути для производства нелюлозоновых кислот (NulOs) распространены гораздо шире по филогенетическому древу жизни, чем считалось ранее. Это подтверждается недавними исследованиями с использованием окрашивания лектинами и молекулярным анализом прокариотических нелюлозоновых кислот, которые показали, что многие непатогенные и чисто экологические штаммы также производят бактериальные сиаловые кислоты (NulOs). Некоторые (анамоксные) бактерии производят NulOs, которые, помимо сильно кислой альфа-кетокислотной группы, также содержат (нейтрализующие) основные группы (свободные амины). Аналогичные сиаловые кислоты на поверхности клеток были получены путем химического модифицирования для изменения заряда клеточной поверхности путем создания свободного амина в положении C5, который нейтрализует отрицательно заряженную карбоксильную группу в положении C1.