Аққан лейкоциттердің тізбектік реакциясы және цитокин дауілі

Кіріспе

Ақ қан клеткаларының белсенділігінің тізбекті реакциясы

Цитокиндік дауыл термині көбінесе КРС (цитокин шығарылым синдромы) терминімен шатастырылып қолданылады, бірақ олардың клиникалық көрінісі ұқсас болғанымен, ерекшеліктері әртүрлі. Емнің нәтижесінде туындаған КРС симптомдары емнен кейін бірнеше күн немесе апталар бойы кешігуі мүмкін. Жедел басталатын КРС – цитокиндік дауыл, алайда КРС-тің ауыр жағдайлары да цитокиндік дауыл деп аталады.

Белгілері мен симптомдары

Симптомдары: дененің температурасының көтерілуі және ауытқуы, шаршау, тәбет жоғалту, бұлшық еттер мен буындардағы ауырсыну, жүрек ауруы, құсу, іш кешіру, денеде бөртпелердің пайда болуы, тыныс алудың жылдамдауы, жүрек соғудың тездігі, қан қысымының төмендеуі, құрысулар, бас ауруы, сананың шатасуы, сананың бұзылуы, көріністер, діріл және координацияның жоғалтылуы.

Себеп

СРС – қандағы көп мөлшерде ақ қан жасушаларының, оның ішінде В жасушалары, Т жасушалары, табиғи өлтіруші жасушалар, макрофагтар, дендриттік жасушалар және моноциттер белсендіріліп, қабыну цитокиндерін бөліп шығарады, бұл патогендік қабынудың оң кері байланыс циклында тағы көбірек ақ қан жасушаларын белсендіреді. Бұл иммундық жүйе патогендермен күрескен кезде пайда болуы мүмкін, себебі иммундық жасушалар шығаратын цитокиндер Т жасушалары және қабыну моноциттері (макрофагтарға айналатын) сияқты қосымша эффекторлық иммундық жасушаларды қабыну немесе инфекция орнына тартады. Сонымен қатар, иммундық жасушалардың өзіндік рецепторларына байланысатын қабынуға қарсы цитокиндер цитокиннің одан әрі өндірілуін белсендіреді және күшейтеді. Бұл процестің бұзылуы жүйелік гиперқабыну, гипотензиялық шок және көп мүшелік жеткіліксіздікке байланысты өмірге қауіпті болуы мүмкін. Химерлік антигендері бар рецепторлармен өзгертілген аутологты Т жасушаларын енгізу (CAR T жасушалар терапиясы) да СРС-ті тудырады. CAR T инфузиясынан кейін 36 сағат өткен соң СРС-тің ең сенімді биомаркерлері – 38,9°C (102°F) жоғары температура және сарысудағы MCP-1 деңгейінің көтерілуі. СРС-те көтерілген цитокиндердің көпшілігі CAR T жасушалары емес, Т жасушаларымен белсендірілген механизмдер арқылы патогендік түрде лицензияланған миелоидты жасушалар шығарады. Мысалы, in vitro бірге өсіру тәжірибелері IL-6, MCP-1 және MIP-1 CAR T жасушалары емес, миелоидтық текті жасушалар өндіретінін көрсетті. In vivo модельдерінде лимфоциттер мен миелоидтық текті жасушалардың кемістігі бар NSG (NOD/SCID/γ тізбегі жетіспейтін егеуқұйрықтар) CAR T жасушаларын енгізгеннен кейін СРС дамытпайтыны анықталды. Т жасушалық терапиядан басқа, ауыр СРС немесе цитокинге байланысты реакциялар жұқпалы және жұқпалы емес аурулардың қатарында, оның ішінде трансплантатқа қарсы үйіршіктік реакция (GVHD), 2019 жылғы коронавирустық инфекция (COVID-19), жедел тыныс жеткіліксіздігі синдромы (ARDS), сепсис, Эбола, құс тұмауы, шешек және жүйелік қабыну синдромы (SIRS) кезінде де пайда болуы мүмкін. Фулминантты COVID-19 және ARDS-қа шалдыққан науқастарда СРС-тің классикалық биомаркерлері, соның ішінде CRP, LDH, IL-6 және ферритиннің деңгейі жоғарылайды. Гемофагоциттік лимфогистиоцитоз және Эпштейн-Барр вирусына байланысты гемофагоциттік лимфогистиоцитоз цитокиндердің күрт өсуінен туындайды және оны цитокин шығару синдромының бір түрі деп санауға болады.

CRS occurs when large numbers of white blood cells, including B cells, T cells, natural killer cells, macrophages, dendritic cells, and monocytes are activated and release inflammatory cytokines, which activate more white blood cells in a positive feedback loop of pathogenic inflammation. This can occur when the immune system is fighting pathogens, as cytokines produced by immune cells recruit more effector immune cells such as T cells and inflammatory monocytes (which differentiate into macrophages) to the site of inflammation or infection. In addition, pro inflammatory cytokines binding their cognate receptor on immune cells results in activation and stimulation of further cytokine production. This process, when dysregulated, can be life threatening due to systemic hyper inflammation, hypotensive shock, and multi organ failure. Adoptive cell transfer of autologous T cells modified with chimeric antigen receptors (CAR T cell therapy) also causes CRS. The most predictive biomarkers 36h after CAR T infusion of CRS are a fever ≥38.9 °C (102 °F) and elevated levels of MCP 1 in serum. Many of the cytokines elevated in CRS are not produced by CAR T cells, but by myeloid cells that are pathogenically licensed through T cell mediated activating mechanisms. For example, in vitro co culture experiments have demonstrated IL 6, MCP 1, and MIP 1 are not produced by CAR T cells, but rather by inflammatory myeloid lineage cells. In vivo models have demonstrated NSG (NOD/SCID/γ chain deficient mice) with defects of both lymphocyte and myeloid lineage compartments do not develop CRS after CAR T cell infusion. In addition to adoptive T cell therapies, severe CRS or cytokine reactions can occur in a number of infectious and non infectious diseases including graft versus host disease (GVHD), coronavirus disease 2019 (COVID 19), acute respiratory distress syndrome (ARDS), sepsis, Ebola, avian influenza, smallpox, and systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Patients with fulminant COVID 19 and ARDS have classical serum biomarkers of CRS including elevated CRP, LDH, IL 6, and ferritin. Hemophagocytic lymphohistiocytosis and Epstein Barr virus related hemophagocytic lymphohistiocytosis are caused by extreme elevations in cytokines and can be regarded as one form of severe cytokine release syndrome.

Дәрі-дәрмектер

Цитокин реакция синдромы CD20 антиденесі ритуксимаб және CD19 CAR Т-клеткалары тисагенлеклеуцель сияқты белгілі бір дәрі-дәрмектермен де туындауы мүмкін. Бірінші кезеңдегі сынаққа қатысқан алты адамға эксперименттік препарат TGN1412, сондай-ақ терализумаб енгізілген кезде өте ауыр симптомдар пайда болды. КРС сонымен қатар ақ қан жасушаларындағы рецепторлар арқылы иммундық жүйені басуға немесе белсендіруге арналған биотерапиялық препараттардың салдарынан да пайда болуы мүмкін. Иммундық жүйенің мүшелерді қабылдамауын болдырмау үшін қолданылатын CD3-қа қарсы моноклональды антитело муромонаб CD3; қан қатерлі ісіктерін, сондай-ақ көптеген склерозды және мүшелерді трансплантациялауда қолданылатын CD52-ге қарсы алемтузумаб; қан қатерлі ісіктері мен аутоиммундық ауруларды емдеу үшін қолданылатын CD20-ға қарсы ритуксимаб – барлығы КРС-ті тудырады. Сатылары Токсикалық сатысы 1 Жеңіл реакция, инфузияны тоқтату қажет емес; араласу қажет емес. Сатысы 2 Терапия немесе инфузияны тоқтату қажет, бірақ симптоматикалық емге жылдам жауап береді (мысалы, антигистаминдер, НҚСҚ, наркотиктер, і.в. сұйықтықтар); профилактикалық дәрілер 24 сағатқа дейін тағайындалады. Сатысы 3 Ұзаққа созылған (мысалы, симптоматикалық емге жылдам жауап бермейді немесе инфузия қысқа мерзімге тоқтатылады); бастапқы жақсарудан кейін симптомдардың қайталануы; клиникалық салдары үшін ауруханаға жатқызу қажет (мысалы, бүйрек жеткіліксіздігі, өкпе инфильтраттары). Сатысы 4 Өмірге қауіпті салдар; қысымды көтеру немесе жасанды тыныс алу аппараты қолдану қажет. Сатысы 5 Өлім.

Алдын алу

Кейбір дәрілердің салдарынан туындаған ауыр ДЖС-ні (дәрілік заттарға реакция синдромы) төмен дозаларды пайдалану, баяу инфузия жасау, сондай-ақ дәріні қолдану алдында және қолдану кезінде антигистаминдер немесе кортикостероидтер беру арқылы болдырмауға болады. Инфузиялық реакцияларды бағалау үшін өзгертілген Чендлер тізбегі үлгісін клиникаға дейінгі құрал ретінде қолдануға болады.

Менеджмент

Жеңіл СРС-ті емдеу көбінесе симптоматикалық болып табылады, яғни қызба, бұлшықет аурулары немесе шаршау сияқты белгілерді басып тастауға бағытталған. Орташа ауырлықтағы СРС-ге оттегімен емдеу, сұйықтықтар және қан қысымын көтеруге арналған гипотензивті препараттар қажет. Орташадан ауыр немесе ауыр СРС жағдайында иммунодепрессанттар, мысалы кортикостероидтар қолдану қажет болуы мүмкін, бірақ иммундық жүйені белсендіруге бағытталған препараттардың тиімділігін жоймау үшін сақтықпен қарастырылуы керек. Бұған қоса, бұл ерігіш цитокин блокадасы болып табылады және ГМ-CSF сарысу деңгейін арттырмайды (тоцилизумаб және IL-6-да байқалатын құбылыс). АРДС-пен ауыратын науқастарда ауыр СРС-ті емдеу үшін жиі қолданылса да, кортикостероидтар мен НҚҚҚ клиникалық сынақтарда бағаланып, өкпе механикасына, газ алмасуына жағымды әсерін тигізбеді немесе ерте сатыдағы АРДС-тің жақсаруына көмектеспеді.

Эпидемиология

Қатты КРС сирек кездеседі. Жеңіл және орташа КРС иммундық модуляциялайтын антиденелер терапиясы мен CAR T терапиясының көптеме кездесетін жанама әсерлері болып табылады. GM-CSF-ті моноклоналды антиденелермен блокадалау, CAR T-мен байланысты КРС және нейротоксикациядан егеуқырларды қорғауға, сонымен қатар лейкемияға қарсы тиімділікті сақтап қалуға мүмкіндік беретіні дәлелденді.