Цитокиновый шторм и CRS: симптомы, причины и механизм активации лейкоцитов. Положительная обратная связь воспаления, лечение побочных эффектов терапии.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Цепная реакция активации лейкоцитов
Chain reaction of white blood cell activation
Термин «цитокиновый шторм» часто используется как синоним CRS, но, несмотря на схожесть клинической картины, их характеристики различны. При возникновении в результате терапии симптомы CRS могут проявиться спустя дни или недели после лечения. CRS с немедленным началом является цитокиновым штормом, хотя тяжелые случаи CRS также называют цитокиновыми штормами.
The term cytokine storm is often used interchangeably with CRS but, despite the fact that they have similar clinical phenotype, their characteristics are different. When occurring as a result of a therapy, CRS symptoms may be delayed until days or weeks after treatment. Immediate onset CRS is a cytokine storm, although severe cases of CRS have also been called cytokine storms.
Признаки и симптомы
Симптомы включают в себя лихорадку, как правило, колеблющуюся, усталость, потерю аппетита, боли в мышцах и суставах, тошноту, рвоту, диарею, сыпь, учащенное дыхание, учащенное сердцебиение, низкое кровяное давление, судороги, головную боль, спутанность сознания, бред, галлюцинации, тремор и нарушение координации.
Symptoms include fever that tends to fluctuate, fatigue, loss of appetite, muscle and joint pain, nausea, vomiting, diarrhea, rashes, fast breathing, rapid heartbeat, low blood pressure, seizures, headache, confusion, delirium, hallucinations, tremor, and loss of coordination.
Причина
СРС развивается при активации большого количества лейкоцитов, включая В-клетки, Т-клетки, натуральные киллеры, макрофаги, дендритные клетки и моноциты, с последующим высвобождением воспалительных цитокинов, которые активируют еще больше лейкоцитов, создавая положительную обратную связь патогенного воспаления. Это может происходить, когда иммунная система борется с патогенами, поскольку цитокины, продуцируемые иммунными клетками, привлекают больше эффекторных иммунных клеток, таких как Т-клетки и воспалительные моноциты (которые дифференцируются в макрофаги), к очагу воспаления или инфекции. Кроме того, связывание провоспалительных цитокинов со своими рецепторами на иммунных клетках приводит к их активации и стимуляции дальнейшей продукции цитокинов. Этот процесс, при нарушении регуляции, может угрожать жизни из-за системного гипервоспаления, гипотензивного шока и полиорганной недостаточности. Адоптивная трансферная терапия аутологичными Т-клетками, модифицированными химерными антигенными рецепторами (CAR-T клеточная терапия), также вызывает СРС. Наиболее прогностичными биомаркерами СРС через 36 часов после инфузии CAR-T клеток являются лихорадка ≥38,9 °C (102 °F) и повышенный уровень MCP-1 в сыворотке. Многие цитокины, повышенные при СРС, продуцируются не CAR-T клетками, а миелоидными клетками, которые патологически активируются посредством Т-клеточных механизмов. Например, эксперименты по совместной культуре in vitro показали, что IL-6, MCP-1 и MIP-1 продуцируются не CAR-T клетками, а воспалительными клетками миелоидного ряда. Модели in vivo продемонстрировали, что мыши NSG (NOD/SCID/γ chain deficient mice) с дефектами как лимфоидного, так и миелоидного отсеков не развивают СРС после инфузии CAR-T клеток. Помимо адоптивной Т-клеточной терапии, тяжелый СРС или цитокиновый шторм могут возникать при ряде инфекционных и неинфекционных заболеваний, включая реакцию «трансплантат против хозяина» (GVHD), коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19), синдром острого респираторного дистресса (ARDS), сепсис, Эбола, птичий грипп, оспу и синдром системного воспалительного ответа (SIRS). У пациентов с молниеносным COVID-19 и ARDS наблюдаются классические сывороточные биомаркеры СРС, включая повышенные уровни CRP, ЛДГ, IL-6 и ферритина. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, связанный с вирусом Эпштейна-Барр, вызываются экстремальным повышением уровня цитокинов и могут рассматриваться как одна из форм тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.
CRS occurs when large numbers of white blood cells, including B cells, T cells, natural killer cells, macrophages, dendritic cells, and monocytes are activated and release inflammatory cytokines, which activate more white blood cells in a positive feedback loop of pathogenic inflammation. This can occur when the immune system is fighting pathogens, as cytokines produced by immune cells recruit more effector immune cells such as T cells and inflammatory monocytes (which differentiate into macrophages) to the site of inflammation or infection. In addition, pro inflammatory cytokines binding their cognate receptor on immune cells results in activation and stimulation of further cytokine production. This process, when dysregulated, can be life threatening due to systemic hyper inflammation, hypotensive shock, and multi organ failure. Adoptive cell transfer of autologous T cells modified with chimeric antigen receptors (CAR T cell therapy) also causes CRS. The most predictive biomarkers 36h after CAR T infusion of CRS are a fever ≥38.9 °C (102 °F) and elevated levels of MCP 1 in serum. Many of the cytokines elevated in CRS are not produced by CAR T cells, but by myeloid cells that are pathogenically licensed through T cell mediated activating mechanisms. For example, in vitro co culture experiments have demonstrated IL 6, MCP 1, and MIP 1 are not produced by CAR T cells, but rather by inflammatory myeloid lineage cells. In vivo models have demonstrated NSG (NOD/SCID/γ chain deficient mice) with defects of both lymphocyte and myeloid lineage compartments do not develop CRS after CAR T cell infusion. In addition to adoptive T cell therapies, severe CRS or cytokine reactions can occur in a number of infectious and non infectious diseases including graft versus host disease (GVHD), coronavirus disease 2019 (COVID 19), acute respiratory distress syndrome (ARDS), sepsis, Ebola, avian influenza, smallpox, and systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Patients with fulminant COVID 19 and ARDS have classical serum biomarkers of CRS including elevated CRP, LDH, IL 6, and ferritin. Hemophagocytic lymphohistiocytosis and Epstein Barr virus related hemophagocytic lymphohistiocytosis are caused by extreme elevations in cytokines and can be regarded as one form of severe cytokine release syndrome.
Лекарства
Синдром цитокинового ответа может быть также индуцирован определенными лекарственными препаратами, такими как антитело CD20 ритуксимаб и CD19 CAR T-клетки тисагенлеклеуцел. Экспериментальный препарат TGN1412, также известный как терализумаб, вызвал крайне тяжелые симптомы у шести участников исследования фазы I. СРО также возникал при использовании биотерапевтических препаратов, предназначенных для подавления или активации иммунной системы через рецепторы на лейкоцитах. Муромонаб CD3, моноклональное антитело против CD3, предназначенное для подавления иммунной системы с целью предотвращения отторжения трансплантатов органов; алемтузумаб, являющийся анти-CD52 и используемый для лечения рака крови, а также рассеянного склероза и при трансплантации органов; и ритуксимаб, являющийся анти-CD20 и используемый для лечения рака крови и аутоиммунных заболеваний, – все они вызывают СРО.
Cytokine reaction syndrome may also be induced by certain medications, such as the CD20 antibody rituximab and the CD19 CAR T cell tisagenlecleucel. The experimental drug TGN1412—also known as Theralizumab—caused extremely serious symptoms when given to six participants in a Phase I trial. CRS has also arisen with biotherapeutics intended to suppress or activate the immune system through receptors on white blood cells. Muromonab CD3, an anti CD3 monoclonal antibody intended to suppress the immune system to prevent rejection of organ transplants; alemtuzumab, which is anti CD52 and used to treat blood cancers as well as multiple sclerosis and in organ transplants; and rituximab, which is anti CD20 and used to treat blood cancers and auto immune disorders, all cause CRS. Grades Toxicity Grade 1 Mild reaction, infusion interruption not indicated; intervention not indicated Grade 2 Therapy or infusion interruption indicated but responds promptly to symptomatic treatment (e. g., antihistamines, NSAIDS, narcotics, IV fluids); prophylactic medications indicated for <=24 hrs Grade 3 Prolonged (e. g., not rapidly responsive to symptomatic medication or brief interruption of infusion); recurrence of symptoms following initial improvement; hospitalization indicated for clinical sequelae (e. g., renal impairment, pulmonary infiltrates) Grade 4 Life threatening consequences; pressor or ventilatory support indicated Grade 5 Death
Степени токсичности:
Cytokine reaction syndrome may also be induced by certain medications, such as the CD20 antibody rituximab and the CD19 CAR T cell tisagenlecleucel. The experimental drug TGN1412—also known as Theralizumab—caused extremely serious symptoms when given to six participants in a Phase I trial. CRS has also arisen with biotherapeutics intended to suppress or activate the immune system through receptors on white blood cells. Muromonab CD3, an anti CD3 monoclonal antibody intended to suppress the immune system to prevent rejection of organ transplants; alemtuzumab, which is anti CD52 and used to treat blood cancers as well as multiple sclerosis and in organ transplants; and rituximab, which is anti CD20 and used to treat blood cancers and auto immune disorders, all cause CRS. Grades Toxicity Grade 1 Mild reaction, infusion interruption not indicated; intervention not indicated Grade 2 Therapy or infusion interruption indicated but responds promptly to symptomatic treatment (e. g., antihistamines, NSAIDS, narcotics, IV fluids); prophylactic medications indicated for <=24 hrs Grade 3 Prolonged (e. g., not rapidly responsive to symptomatic medication or brief interruption of infusion); recurrence of symptoms following initial improvement; hospitalization indicated for clinical sequelae (e. g., renal impairment, pulmonary infiltrates) Grade 4 Life threatening consequences; pressor or ventilatory support indicated Grade 5 Death
Степень 1: Легкая реакция, прерывание инфузии не требуется; вмешательство не требуется.
Cytokine reaction syndrome may also be induced by certain medications, such as the CD20 antibody rituximab and the CD19 CAR T cell tisagenlecleucel. The experimental drug TGN1412—also known as Theralizumab—caused extremely serious symptoms when given to six participants in a Phase I trial. CRS has also arisen with biotherapeutics intended to suppress or activate the immune system through receptors on white blood cells. Muromonab CD3, an anti CD3 monoclonal antibody intended to suppress the immune system to prevent rejection of organ transplants; alemtuzumab, which is anti CD52 and used to treat blood cancers as well as multiple sclerosis and in organ transplants; and rituximab, which is anti CD20 and used to treat blood cancers and auto immune disorders, all cause CRS. Grades Toxicity Grade 1 Mild reaction, infusion interruption not indicated; intervention not indicated Grade 2 Therapy or infusion interruption indicated but responds promptly to symptomatic treatment (e. g., antihistamines, NSAIDS, narcotics, IV fluids); prophylactic medications indicated for <=24 hrs Grade 3 Prolonged (e. g., not rapidly responsive to symptomatic medication or brief interruption of infusion); recurrence of symptoms following initial improvement; hospitalization indicated for clinical sequelae (e. g., renal impairment, pulmonary infiltrates) Grade 4 Life threatening consequences; pressor or ventilatory support indicated Grade 5 Death
Степень 2: Показано прерывание терапии или инфузии, но наблюдается быстрая реакция на симптоматическое лечение (например, антигистаминные препараты, НПВС, наркотические анальгетики, внутривенные жидкости); показаны профилактические препараты в течение ≤24 часов.
Cytokine reaction syndrome may also be induced by certain medications, such as the CD20 antibody rituximab and the CD19 CAR T cell tisagenlecleucel. The experimental drug TGN1412—also known as Theralizumab—caused extremely serious symptoms when given to six participants in a Phase I trial. CRS has also arisen with biotherapeutics intended to suppress or activate the immune system through receptors on white blood cells. Muromonab CD3, an anti CD3 monoclonal antibody intended to suppress the immune system to prevent rejection of organ transplants; alemtuzumab, which is anti CD52 and used to treat blood cancers as well as multiple sclerosis and in organ transplants; and rituximab, which is anti CD20 and used to treat blood cancers and auto immune disorders, all cause CRS. Grades Toxicity Grade 1 Mild reaction, infusion interruption not indicated; intervention not indicated Grade 2 Therapy or infusion interruption indicated but responds promptly to symptomatic treatment (e. g., antihistamines, NSAIDS, narcotics, IV fluids); prophylactic medications indicated for <=24 hrs Grade 3 Prolonged (e. g., not rapidly responsive to symptomatic medication or brief interruption of infusion); recurrence of symptoms following initial improvement; hospitalization indicated for clinical sequelae (e. g., renal impairment, pulmonary infiltrates) Grade 4 Life threatening consequences; pressor or ventilatory support indicated Grade 5 Death
Степень 3: Продолжительное течение (например, отсутствие быстрой реакции на симптоматическое лечение или кратковременное прерывание инфузии); рецидив симптомов после первоначального улучшения; показана госпитализация при клинических осложнениях (например, нарушение функции почек, инфильтраты в легких).
Cytokine reaction syndrome may also be induced by certain medications, such as the CD20 antibody rituximab and the CD19 CAR T cell tisagenlecleucel. The experimental drug TGN1412—also known as Theralizumab—caused extremely serious symptoms when given to six participants in a Phase I trial. CRS has also arisen with biotherapeutics intended to suppress or activate the immune system through receptors on white blood cells. Muromonab CD3, an anti CD3 monoclonal antibody intended to suppress the immune system to prevent rejection of organ transplants; alemtuzumab, which is anti CD52 and used to treat blood cancers as well as multiple sclerosis and in organ transplants; and rituximab, which is anti CD20 and used to treat blood cancers and auto immune disorders, all cause CRS. Grades Toxicity Grade 1 Mild reaction, infusion interruption not indicated; intervention not indicated Grade 2 Therapy or infusion interruption indicated but responds promptly to symptomatic treatment (e. g., antihistamines, NSAIDS, narcotics, IV fluids); prophylactic medications indicated for <=24 hrs Grade 3 Prolonged (e. g., not rapidly responsive to symptomatic medication or brief interruption of infusion); recurrence of symptoms following initial improvement; hospitalization indicated for clinical sequelae (e. g., renal impairment, pulmonary infiltrates) Grade 4 Life threatening consequences; pressor or ventilatory support indicated Grade 5 Death
Степень 4: Жизнеугрожающие последствия; требуется поддержка артериального давления или вентиляции легких.
Cytokine reaction syndrome may also be induced by certain medications, such as the CD20 antibody rituximab and the CD19 CAR T cell tisagenlecleucel. The experimental drug TGN1412—also known as Theralizumab—caused extremely serious symptoms when given to six participants in a Phase I trial. CRS has also arisen with biotherapeutics intended to suppress or activate the immune system through receptors on white blood cells. Muromonab CD3, an anti CD3 monoclonal antibody intended to suppress the immune system to prevent rejection of organ transplants; alemtuzumab, which is anti CD52 and used to treat blood cancers as well as multiple sclerosis and in organ transplants; and rituximab, which is anti CD20 and used to treat blood cancers and auto immune disorders, all cause CRS. Grades Toxicity Grade 1 Mild reaction, infusion interruption not indicated; intervention not indicated Grade 2 Therapy or infusion interruption indicated but responds promptly to symptomatic treatment (e. g., antihistamines, NSAIDS, narcotics, IV fluids); prophylactic medications indicated for <=24 hrs Grade 3 Prolonged (e. g., not rapidly responsive to symptomatic medication or brief interruption of infusion); recurrence of symptoms following initial improvement; hospitalization indicated for clinical sequelae (e. g., renal impairment, pulmonary infiltrates) Grade 4 Life threatening consequences; pressor or ventilatory support indicated Grade 5 Death
Степень 5: Смерть.
Cytokine reaction syndrome may also be induced by certain medications, such as the CD20 antibody rituximab and the CD19 CAR T cell tisagenlecleucel. The experimental drug TGN1412—also known as Theralizumab—caused extremely serious symptoms when given to six participants in a Phase I trial. CRS has also arisen with biotherapeutics intended to suppress or activate the immune system through receptors on white blood cells. Muromonab CD3, an anti CD3 monoclonal antibody intended to suppress the immune system to prevent rejection of organ transplants; alemtuzumab, which is anti CD52 and used to treat blood cancers as well as multiple sclerosis and in organ transplants; and rituximab, which is anti CD20 and used to treat blood cancers and auto immune disorders, all cause CRS. Grades Toxicity Grade 1 Mild reaction, infusion interruption not indicated; intervention not indicated Grade 2 Therapy or infusion interruption indicated but responds promptly to symptomatic treatment (e. g., antihistamines, NSAIDS, narcotics, IV fluids); prophylactic medications indicated for <=24 hrs Grade 3 Prolonged (e. g., not rapidly responsive to symptomatic medication or brief interruption of infusion); recurrence of symptoms following initial improvement; hospitalization indicated for clinical sequelae (e. g., renal impairment, pulmonary infiltrates) Grade 4 Life threatening consequences; pressor or ventilatory support indicated Grade 5 Death
Профилактика
Тяжелый СРС, вызванный некоторыми лекарственными препаратами, можно предотвратить, используя более низкие дозы, осуществляя медленную инфузию и вводя антигистаминные препараты или кортикостероиды до и во время введения препарата. Модифицированная модель петли Чендлера может быть использована в качестве доклинического инструмента для оценки реакций, возникающих при инфузии.
Severe CRS caused by some drugs can be prevented by using lower doses, infusing slowly, and administering anti histamines or corticosteroids before and during administration of the drug. A modified Chandler loop model can be used as a preclinical tool to assess infusion reactions.
Управление
Лечение менее тяжелых случаев СРС является поддерживающим, направленным на облегчение таких симптомов, как лихорадка, мышечная боль или усталость. Умеренная СРС требует оксигенотерапии, инфузионной терапии и антигипотензивных препаратов для повышения артериального давления. При умеренной или тяжелой СРС может потребоваться применение иммуносупрессивных препаратов, таких как кортикостероиды, однако необходимо соблюдать осторожность, чтобы не снизить эффективность лекарств, предназначенных для активации иммунной системы. Кроме того, поскольку это блокада растворимых цитокинов, она не приводит к повышению уровня GM-CSF в сыворотке (явление, наблюдаемое при применении тоцилизумаба и IL-6). Хотя кортикостероиды и НПВП часто используются для лечения тяжелой СРС у пациентов с ОРДС, клинические исследования показали, что они не оказывают влияния на механику легких, газообмен или благоприятный исход при ранней стадии ОРДС.
Treatment for less severe CRS is supportive, addressing the symptoms like fever, muscle pain, or fatigue. Moderate CRS requires oxygen therapy and giving fluids and antihypotensive agents to raise blood pressure. For moderate to severe CRS, the use of immunosuppressive agents like corticosteroids may be necessary, but judgment must be used to avoid negating the effect of drugs intended to activate the immune system. Additionally, as a soluble cytokine blockade, it will not increase serum levels of GM CSF (a phenomenon seen with tocilizumab and IL 6). Although frequently used to treat severe CRS in people with ARDS, corticosteroids and NSAIDs have been evaluated in clinical trials and have shown no effect on lung mechanics, gas exchange, or beneficial outcome in early established ARDS.
Эпидемиология
Тяжелый СРС встречается редко. Легкий и умеренный СРС – распространенные побочные эффекты иммуномодулирующей антительной терапии и CAR T-терапии. Показано, что блокада GM-CSF моноклональными антителами с помощью лензилимаба защищает мышей от СРС и нейротоксичности, связанных с CAR T-терапией, сохраняя при этом противолейкемическую эффективность.
Severe CRS is rare. Minor and moderate CRS are common side effects of immune modulating antibody therapies and CAR T therapies. Monoclonal antibody blockade of GM CSF with lenzilumab has been demonstrated to protect mice from CAR T associated CRS and neurotoxicity while maintaining anti leukemic efficacy.