Глюкокортикостероидтар: қасиеттері, қолданылуы және әсерлері

Кіріспе

Кортикостероидтер класы

Глюкокортикоидтар (немесе, сирек жағдайларда, глюкокортикостероидтер) – кортикостероидтер класына жататын, стероид гормондарының класы. Глюкокортикоидтар – омыртқалы жануарлардың дерлік барлық жасушаларында болатын глюкокортикоид рецепторымен байланысатын кортикостероидтер. "Глюкокортикоид" атауы (глюкоза + кортекс + стероид) біріктірілген сөз болып табылады және оның глюкоза метаболизмін реттеудегі рөлі, бүйрек үсті безінде синтезделуі және стероидтік құрылымынан тұрады (төмендегі құрылымын қараңыз). Глюкокортикоидтар иммундық жүйенің кері байланыс механизмінің бір бөлігі болып табылады, ол иммундық функцияның белгілі бір аспектілерін, мысалы, қабынуды азайтады. Сондықтан олар медицинада иммундық жүйенің жоғары белсенділігінен туындаған ауруларды, мысалы, аллергия, астма, аутоиммундық аурулар және сепсис емдеу үшін қолданылады. Глюкокортикоидтардың плейотропия сияқты әртүрлі әсерлері бар, оның ішінде зиянды қосымша әсерлер де болуы мүмкін. Олар сонымен қатар қатерлі жасушалардағы кейбір бұрмаланған механизмдерге де кедергі келтіреді, сондықтан оларды қатерлі ісіктерді емдеу үшін жоғары дозада қолданады. Бұл лимфоциттердің көбеюін тежеу әсерін қамтиды, мысалы, лимфомалар мен лейкемияларды емдеуде, сондай-ақ қатерлі ісікке қарсы препараттардың қосымша әсерлерін азайтуға көмектеседі. Глюкокортикоидтар глюкокортикоид рецепторымен байланысу арқылы жасушаларға әсер етеді. Белсендірілген глюкокортикоид рецепторлық кешені ядродағы қабынуға қарсы протеиндердің экспрессиясын жоғарылатады (трансактивация деп аталатын процесс) және цитозолдағы қабынуға қарсы протеиндердің экспрессиясын басқа транскрипция факторларының цитозолдан ядроға өтуіне кедергі келтіру арқылы төмендетеді (трансрепрессия). Глюкокортикоидтардың стресспен байланысты емес көптеген функциялары бар, және глюкокортикоид концентрациясы ләззат немесе қозғырғыштыққа жауап ретінде артуы мүмкін. Әртүрлі синтетикалық глюкокортикоидтар қол жетімді; олар жалпы медициналық тәжірибада және көптеген мамандықтарда глюкокортикоид жетіспеушілігі кезінде немесе организмнің иммундық жүйесін басу үшін алмастыру терапиясы ретінде кеңінен қолданылады.

Әсерлер

Глюкокортикоидтардың әсерлерін кеңінен екі негізгі санатқа жіктеуге болады: иммунологиялық және метаболизмдік. Бұдан өзге, глюкокортикоидтар ұрықтың дамуында және дене сұйықтықтарының гомеостазында маңызды рөл атқарады.

Қаттылық пен таным

Глюкокортикоидтар гиппокамп, амигдала және фронталды бөліктерге әсер етеді. Адреналинмен бірге, олар күшті эмоциялармен байланысты оқиғалардың жарқын естеліктерін қалыптастыруға көмектеседі, бұл эмоциялар оң және теріс болуы мүмкін. Бұл зерттеулерде расталды, онда глюкокортикоидтардың немесе норадреналиннің әрекетін тоқтату эмоционалды маңызы бар ақпаратты еске түсіруді қиындатты. Қосымша мәліметтер көрсеткендей, қорқыныш сезімімен бірге жоғары кортизол деңгейі болған адамдардың есте сақтау қабілеті жақсырақ болған (бұл әсер ерлерде көбірек байқалды). Глюкокортикоидтардың есте сақтауға тигізетін әсері гиппокамп құрылымының CA1 аймағына нақты зақым келтіруден туындауы мүмкін. Көптеген жануарларға жасалған зерттеулерде ұзаққа созылған стресс (глюкокортикоид деңгейінің ұзақ уақыт бойына жоғарылауына себеп болатын) мидың гиппокамп аймағындағы нейрондардың жойылуына әкелді, бұл есте сақтау қабілетінің төмендеуімен байланысты. Глюкокортикоидтар сергектікке (назар аудару тапшылығы) және танымдық қабілетке (жад) де маңызды әсер етеді. Бұл Йеркс-Додсон қисығымен сәйкес келеді, себебі зерттеулер көрсеткендей, қандағы глюкокортикоид деңгейі мен есте сақтау қабілеті арасындағы байланыс Йеркс-Додсон қисығына ұқсас кері U пішінін құрайды. Мысалы, ұзақ мерзімді потенциация (ҰМП; ұзақ мерзімді естеліктерді қалыптастыру процесі) глюкокортикоид деңгейі шамалы жоғары болғанда ең жақсы нәтиже береді, ал адреналектомиядан (глюкокортикоид деңгейінің төмендеуі) немесе экзогенді глюкокортикоидтар енгізуден (глюкокортикоид деңгейінің жоғарылауы) кейін ҰМП-ның айтарлықтай төмендеуі байқалады. Глюкокортикоид деңгейінің жоғарылауы эмоционалдық оқиғалардың есте сақталуын жақсартады, бірақ көбінесе стресс/эмоционалдық оқиғаның себебіне байланысты емес материалды нашар есте сақтауға әкеледі. Глюкокортикоидтардың есте сақтауды нығайтудағы дозаға тәуелді әсеріне қарамастан, бұл стресс гормондары бұрын сақталған ақпаратты қайтаруды тежейтіндігі дәлелденді. Астма және қабынуға қарсы препараттар сияқты глюкокортикоидтарды ұзақ мерзімге қолдану емдеу кезінде де, одан кейін де есте сақтау және назар қабілетінің нашарлауына әкелуі мүмкін, бұл жағдай "стероидтық деменция" деп аталады.

Glucocorticoids act on the hippocampus, amygdala, and frontal lobes. Along with adrenaline, these enhance the formation of flashbulb memories of events associated with strong emotions, both positive and negative. This has been confirmed in studies, whereby blockade of either glucocorticoids or noradrenaline activity impaired the recall of emotionally relevant information. Additional sources have shown subjects whose fear learning was accompanied by high cortisol levels had better consolidation of this memory (this effect was more important in men). The effect that glucocorticoids have on memory may be due to damage specifically to the CA1 area of the hippocampal formation. In multiple animal studies, prolonged stress (causing prolonged increases in glucocorticoid levels) have shown destruction of the neurons in the hippocampus area of the brain, which has been connected to lower memory performance. Glucocorticoids have also been shown to have a significant impact on vigilance (attention deficit disorder) and cognition (memory). This appears to follow the Yerkes Dodson curve, as studies have shown circulating levels of glucocorticoids vs. memory performance follow an upside down U pattern, much like the Yerkes Dodson curve. For example, long term potentiation (LTP; the process of forming long term memories) is optimal when glucocorticoid levels are mildly elevated, whereas significant decreases of LTP are observed after adrenalectomy (low glucocorticoid state) or after exogenous glucocorticoid administration (high glucocorticoid state). Elevated levels of glucocorticoids enhance memory for emotionally arousing events, but lead more often than not to poor memory for material unrelated to the source of stress/emotional arousal. In contrast to the dose dependent enhancing effects of glucocorticoids on memory consolidation, these stress hormones have been shown to inhibit the retrieval of already stored information. Long term exposure to glucocorticoid medications, such as asthma and anti inflammatory medication, has been shown to create deficits in memory and attention both during and, to a lesser extent, after treatment, a condition known as "steroid dementia".

Дене сұйықтығының гомеостазы

Глюкокортикоидтар денедегі атриалдық натриуреттік пептидке (АНП) жауабын реттеу арқылы, орталық және шеттік деңгейде клетка сыртындағы сұйықтық көлемін қалыпқа келтіруге көмектеседі. Орталық жүйке жүйесінде глюкокортикоидтар сусыздану салдарынан туындаған су ішуді тежеуі мүмкін, ал шеттік деңгейде – күшті диурезді күшейтуі мүмкін.

Ауыстыру

Кез келген глюкокортикоидты қалыпты кортизол өндірісімен шамамен бірдей глюкокортикоидтық әсер беретін дозада беруге болады; мұндай доза физиологиялық, алмастырушы немесе күтіп ұстау дозасы деп аталады. Бұл шамамен күніне 6–12 мг/м2 гидрокортизонды құрайды (м2 – дене бетінің ауданы (ДБА), дене мөлшерін өлшеу шарасы; ересек ер адамның ДБА шамамен 1,9 м2).

Терапиялық иммунодепрессия

Глюкокортикоидтар иммунодепрессияға әкеледі, ал бұл әсердің терапиялық компоненті негізінен В және Т лимфоциттерінің, оның ішінде олардың функциясы мен санының төмендеуі болып табылады. Бұл иммунодепрессияның негізгі механизмі белсендірілген В жасушаларының ядролық фактор каппа жеңіл тізбегі күшін арттырушысының (NF κB) тежелуі арқылы жүзеге асады. NF κB – иммундық жауапты күшейтетін көптеген медиаторлар (мысалы, цитокиндер) және белоктардың (мысалы, адгезиялық белоктар) синтезіне қатысатын маңызды транскрипциялық фактор. Сондықтан, осы транскрипциялық факторды тежеу иммундық жүйенің жауап беру қабілетін әлсіретеді. Дегенмен, глюкокортикоидтар Т жасушаларының көбеюін ғана емес, сонымен қатар глюкокортикоидтармен шақырылған апоптозды да тудырады. Бұл әсер тимус ішіндегі жетілмеген Т жасушаларында көбірек байқалады, бірақ перифериялық Т жасушаларына да әсер етеді. Глюкокортикоидтарға сезімталдықты реттейтін нақты механизм Bcl 2 генінде жатыр. Глюкокортикоидтар гуморальдық иммунитетті де тежеп, гуморальдық иммунитет тапшылығын тудырады. Глюкокортикоидтар В жасушаларының IL 2 және IL 2 рецепторларының аз мөлшерде өндірілуіне себеп болады. Бұл В жасушалары клонының кеңеюін және антиденелердің синтезін азайтады. IL 2 мөлшерінің азаюы Т лимфоциттерінің белсенділігін де төмендетеді. Иммундық жасушалардағы Fc рецепторларының экспрессиясына глюкокортикоидтардың әсері күрделі. Дексаметазон нейтрофильдерде IFN гаммамен стимуляцияланған Fc гамма RI экспрессиясын төмендетсе, керісінше моноциттерде оның өсуіне әкеледі. Глюкокортикоидтар макрофагтардағы Fc рецепторларының экспрессиясын да төмендетуі мүмкін, бірақ бұл реттелуді қолдайтын бұрынғы зерттеулердің нәтижелері күмәнді. Макрофагтардағы Fc рецепторларының экспрессиясының әсері маңызды, себебі ол опсонизацияланған жасушалардың фагоцитозы үшін қажет. Бұл Fc рецепторлары макрофагтардың жоюына арналған жасушаларға бекітілген антиденелерді байланыстырады.

Қалтыратқыштық

Глюкокортикоидтар қабынудың себебіне қарамастан, күшті қабынуға қарсы әсер етеді; олардың негізгі қабынуға қарсы механизмі липокортин 1 (аннексин 1) синтезі болып табылады. Липокортин 1 фосфолипаза А2-ні тежеп, еикозаноидтардың өндірісін тоқтатады, сондай-ақ лейкоциттердің түрлі қабыну процестерін – эпителийге жабысуын, эмиграциясын, химиотаксисін, фагоцитозын, тыныс алу жолдарының жарылуын және т.б. – тежейді. Басқаша айтқанда, глюкокортикоидтар иммундық жауапты ғана емес, сонымен қатар қабынудың екі негізгі өнімін – простагландиндер мен лейкотриендерді де тежейді. Олар простагландин синтезін фосфолипаза А2 деңгейінде, сондай-ақ циклооксигеназа/ПГЭ изомераза (COX 1 және COX 2) деңгейінде тежейді, соңғы әсері қабынуға қарсы әсерін күшейтетін НСҚҚ-ның (стероид емес қабынуға қарсы препараттар) әсеріне ұқсас. Сонымен қатар, глюкокортикоидтар циклооксигеназа экспрессиясын да басады. Қабынуға қарсы препараттар ретінде сатылатын глюкокортикоидтар көбінесе жергілікті қолданылатын препараттар болып табылады, мысалы, ринитке арналған мұрын спрейлері немесе астмаға арналған ингаляторлар. Бұл препараттардың артықшылығы – олар тек қана мақсатты аймаққа әсер етеді, осылайша жанама әсерлерді немесе әлеуетті өзара әрекеттесулерді азайтады. Бұл жағдайда қолданылатын негізгі заттар – беклометазон, будезонид, флутиказон, мометазон және циклезонид. Ринитте спрейлер қолданылады. Астма кезінде глюкокортикоидтар өлшенген дозалы немесе құрғақ ұнтақты ингалятормен ингаляция арқылы беріледі. Сирек жағдайларда, сәулелену салдарынан туындаған тиреоидит симптомдары ауызға қабылданатын глюкокортикоидтармен емделеді.

Гипералдостеронизм

Глюкокортикоидтар 1-типті отбасылық гипералдостеронизмді басқаруда қолданылуы мүмкін. Дегенмен, олар 2-типті жағдайда тиімді емес.

Жүрек жетіспеушілігі

Глюкокортикоидтар өтеусіз жүрек жеткіліксіздігін емдеуде диуретиктерге бүйректің сезімталдығын арттыру үшін қолданылуы мүмкін, әсіресе тікелей диуретиктерге жоғары дозаларда төзімділік танытқан жүрек жеткіліксіздігімен ауыратын науқастарда.

Қарсылық

Глюкокортикоидтардың терапиялық қолданысына қарсылық қиындықтар тудыруы мүмкін; мысалы, ауыр астманың 25% жағдайы стероидтерге сезімтал болмауы мүмкін. Бұл генетикалық шарттылық, қабынудың себептеріне (мысалы, аллергендерге) үздіксіз әсер ету, глюкокортикоидтарды айналып өтетін иммунологиялық процестер, фармакокинетикалық бұзылыстар (толық сіңбеу немесе жылдамдатылған шығарылу немесе метаболизм) және вирустық және/немесе бактериялық тыныс алу жолдары инфекцияларының салдары болуы мүмкін.

Қайтарып алу

Жоғарыда аталған әсерлерге қоса, глюкокортикоидтардың жоғары дозасын бірнеше күн ғана қолдану пациенттің бүйрек үсті бездерінің гипоталамус кортикотропинді босатқан гормонын (CRH) басуын бастайды, бұл алдыңғы гипофиздің адренокортикотроп гормонын (ACTH) өндіруін басуына әкеледі. Ұзақ уақыт бойы қолданудан кейін бүйрек үсті бездері атрофияға ұшырайды (физикалық түрде кішірейеді) және экзогенді глюкокортикоидты тоқтатудан кейін толық қалпына келуіне бірнеше ай қажет болуы мүмкін. Осы қалпына келтіру кезеңінде науқас стресс кезінде, мысалы, ауру кезінде бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігіне ұшырайды. Бүйрек үсті безінің басу деңгейі мен қалпына келу уақыты әртүрлі болғанымен, пациенттің тәуекелін азайту үшін бүйрек үсті безінің болуы мүмкін басуын және қалпына келуін бағалауға арналған клиникалық нұсқаулар жасалған. Мысалы, егер науқас бес күн немесе одан аз уақыт бойы жоғары дозада қабылдаған болса, оны бірден тоқтатуға болады (немесе пациенттерде бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігі болса, физиологиялық алмастыру дозасына дейін төмендетуге болады). Бүйрек үсті безінің толық қалпына келуі бір аптадан кейін болуы мүмкін деп есептеуге болады. Егер жоғары доза 6-10 күн бойы қолданылса, бірден алмастыру дозасына дейін төмендетіп, тағы 4 күн бойы азайтыңыз. Стероидтерді тоқтатудан кейін екі-төрт апта ішінде бүйрек үсті безінің қалпына келуі мүмкін. Егер жоғары дозалар 11-30 күн бойы қолданылса, бірден екі есеге дейін төмендетіп, содан кейін әр төрт күнде 25%-ға төмендетіңіз. Доза алмастыру дозасының жартысынан аз болғанда тоқтатыңыз. Бүйрек үсті безінің толық қалпына келуі емді тоқтату аяқталғаннан кейін бір-үш ай ішінде болуы керек. Егер жоғары дозалар 30 күннен астам қолданылса, дозаны бірден екі есеге дейін төмендетіп, алмастыру деңгейіне жеткенге дейін апта сайын 25%-ға төмендетіңіз. Содан кейін бір рет таңертеңгілік дозаға гидрокортизонға немесе кортизонға ауысып, аптасына 2,5 мг-ға дейін біртіндеп азайтыңыз. Таңертеңгі доза алмастыру дозасынан аз болғанда, базальдық бүйрек үсті безінің қалыпты функциясы таңертеңгі дозадан бұрынғы 0800 кортизол деңгейін тексеру арқылы анықталуы мүмкін; 0800 кортизол 10 мкг/дл болғанда препаратты тоқтату керек. Ұзақ уақыт бойы экзогенді стероидтерді тоқтатудан кейін бүйрек үсті безінің толық қалпына келу уақытын болжау қиын; кейбір адамдарда шамамен бір жылға созылуы мүмкін. Стериодтар берілген негізгі жағдайдың күшеюі жоғарыда көрсетілгеннен гөрі біртіндеп азайтуды қажет етуі мүмкін.

In addition to the effects listed above, use of high dose glucocorticoids for only a few days begins to produce suppression of the patient's adrenal glands suppressing hypothalamic corticotropin releasing hormone (CRH) leading to suppressed production of adrenocorticotropic hormone (ACTH) by the anterior pituitary. With prolonged suppression, the adrenal glands atrophy (physically shrink), and can take months to recover full function after discontinuation of the exogenous glucocorticoid. During this recovery time, the patient is vulnerable to adrenal insufficiency during times of stress, such as illness. While suppressive dose and time for adrenal recovery vary widely, clinical guidelines have been devised to estimate potential adrenal suppression and recovery, to reduce risk to the patient. The following is one example:
If patients have been receiving daily high doses for five days or less, they can be abruptly stopped (or reduced to physiologic replacement if patients are adrenal deficient). Full adrenal recovery can be assumed to occur by a week afterward. If high doses were used for six to 10 days, reduce to replacement dose immediately and taper over four more days. Adrenal recovery can be assumed to occur within two to four weeks of completion of steroids. If high doses were used for 11–30 days, cut immediately to twice replacement, and then by 25% every four days. Stop entirely when dose is less than half of replacement. Full adrenal recovery should occur within one to three months of completion of withdrawal. If high doses were used more than 30 days, cut dose immediately to twice replacement, and reduce by 25% each week until replacement is reached. Then change to oral hydrocortisone or cortisone as a single morning dose, and gradually decrease by 2.5 mg each week. When the morning dose is less than replacement, the return of normal basal adrenal function may be documented by checking 0800 cortisol levels prior to the morning dose; stop drugs when 0800 cortisol is 10 μg/dl. Predicting the time to full adrenal recovery after prolonged suppressive exogenous steroids is difficult; some people may take nearly a year. Flare up of the underlying condition for which steroids are given may require a more gradual taper than outlined above.