Глюкокортикостероиды: действие, применение и влияние на организм

Введение

Класс кортикостероидов

Глюкокортикоиды (или, реже, глюкокортикостероиды) являются классом кортикостероидов, которые, в свою очередь, представляют собой класс стероидных гормонов. Глюкокортикоиды – это кортикостероиды, связывающиеся с глюкокортикоидным рецептором, присутствующим почти в каждой клетке позвоночных животных. Название "глюкокортикоид" является смешением слов (глюкоза + кора + стероид) и отражает его роль в регуляции метаболизма глюкозы, синтез в коре надпочечников и стероидную структуру (см. структуру ниже). Глюкокортикоиды участвуют в механизмах обратной связи иммунной системы, снижая определенные аспекты иммунной функции, такие как воспаление. Поэтому они используются в медицине для лечения заболеваний, вызванных чрезмерной активностью иммунной системы, таких как аллергия, астма, аутоиммунные заболевания и сепсис. Глюкокортикоиды обладают множеством разнообразных эффектов, включая плейотропию, и могут вызывать потенциально вредные побочные эффекты. Они также вмешиваются в некоторые аномальные механизмы в раковых клетках, поэтому применяются в высоких дозах для лечения рака. Это включает ингибирующее действие на пролиферацию лимфоцитов, как при лечении лимфом и лейкемий, и смягчение побочных эффектов противораковых препаратов. Глюкокортикоиды воздействуют на клетки, связываясь с глюкокортикоидным рецептором. Активированный комплекс глюкокортикоид-глюкокортикоидный рецептор повышает экспрессию противовоспалительных белков в ядре (процесс, известный как трансактивация) и подавляет экспрессию провоспалительных белков в цитозоле, предотвращая транслокацию других факторов транскрипции из цитозола в ядро (транспрессию). Глюкокортикоиды также выполняют многочисленные функции, не связанные со стрессом, и их концентрация может повышаться в ответ на удовольствие или возбуждение. Доступны различные синтетические глюкокортикоиды, которые широко используются в общей медицинской практике и различных областях медицины, либо в качестве заместительной терапии при дефиците глюкокортикоидов, либо для подавления иммунной системы организма.

Эффекты

Глюкокортикоидные эффекты можно в целом классифицировать на две основные категории: иммунологические и метаболические. Помимо этого, глюкокортикоиды играют важную роль в развитии плода и поддержании гомеостаза жидкости в организме.

Возбуждение и познание

Глюкокортикоиды действуют на гиппокамп, миндалину и лобные доли. Вместе с адреналином они усиливают формирование ярких воспоминаний о событиях, связанных с сильными эмоциями, как положительными, так и отрицательными. Это было подтверждено в исследованиях, в которых блокировка активности глюкокортикоидов или норадреналина ухудшала воспроизведение эмоционально значимой информации. Дополнительные данные показали, что у испытуемых, у которых обучение страху сопровождалось высоким уровнем кортизола, наблюдалось лучшее закрепление этой памяти (этот эффект был более выражен у мужчин). Влияние глюкокортикоидов на память может быть связано с повреждением, в частности, области CA1 гиппокампа. В многочисленных исследованиях на животных длительный стресс (вызывающий продолжительное повышение уровня глюкокортикоидов) приводил к разрушению нейронов в области гиппокампа мозга, что связывалось со снижением когнитивных способностей. Также было показано, что глюкокортикоиды оказывают значительное влияние на бдительность (расстройство дефицита внимания) и когнитивные функции (память). Это, по-видимому, соответствует кривой Йеркса-Додсона, поскольку исследования показали, что циркулирующие уровни глюкокортикоидов и эффективность памяти следуют перевернутой U-образной схеме, аналогичной кривой Йеркса-Додсона. Например, долговременная потенциация (ДЛП; процесс формирования долговременных воспоминаний) оптимальна при умеренно повышенном уровне глюкокортикоидов, в то время как значительное снижение ДЛП наблюдается после адреналектомии (состояние с низким уровнем глюкокортикоидов) или после экзогенного введения глюкокортикоидов (состояние с высоким уровнем глюкокортикоидов). Повышенные уровни глюкокортикоидов улучшают память об эмоционально значимых событиях, но чаще приводят к ухудшению памяти на материал, не связанный с источником стресса/эмоционального возбуждения. В отличие от дозозависимого усиливающего эффекта глюкокортикоидов на консолидацию памяти, эти гормоны стресса, как было показано, ингибируют извлечение уже сохраненной информации. Длительное воздействие глюкокортикоидов, например, при лечении астмы и противовоспалительных заболеваний, может приводить к дефициту памяти и внимания как во время, так и, в меньшей степени, после лечения, состояние, известное как "стероидная деменция".

Glucocorticoids act on the hippocampus, amygdala, and frontal lobes. Along with adrenaline, these enhance the formation of flashbulb memories of events associated with strong emotions, both positive and negative. This has been confirmed in studies, whereby blockade of either glucocorticoids or noradrenaline activity impaired the recall of emotionally relevant information. Additional sources have shown subjects whose fear learning was accompanied by high cortisol levels had better consolidation of this memory (this effect was more important in men). The effect that glucocorticoids have on memory may be due to damage specifically to the CA1 area of the hippocampal formation. In multiple animal studies, prolonged stress (causing prolonged increases in glucocorticoid levels) have shown destruction of the neurons in the hippocampus area of the brain, which has been connected to lower memory performance. Glucocorticoids have also been shown to have a significant impact on vigilance (attention deficit disorder) and cognition (memory). This appears to follow the Yerkes Dodson curve, as studies have shown circulating levels of glucocorticoids vs. memory performance follow an upside down U pattern, much like the Yerkes Dodson curve. For example, long term potentiation (LTP; the process of forming long term memories) is optimal when glucocorticoid levels are mildly elevated, whereas significant decreases of LTP are observed after adrenalectomy (low glucocorticoid state) or after exogenous glucocorticoid administration (high glucocorticoid state). Elevated levels of glucocorticoids enhance memory for emotionally arousing events, but lead more often than not to poor memory for material unrelated to the source of stress/emotional arousal. In contrast to the dose dependent enhancing effects of glucocorticoids on memory consolidation, these stress hormones have been shown to inhibit the retrieval of already stored information. Long term exposure to glucocorticoid medications, such as asthma and anti inflammatory medication, has been shown to create deficits in memory and attention both during and, to a lesser extent, after treatment, a condition known as "steroid dementia".

Гомеостаз жидкости организма

Глюкокортикоиды могут действовать как центрально, так и периферически, способствуя нормализации объема внеклеточной жидкости путем регуляции реакции организма на предсердный натриуретический пептид (АНП). Центрально глюкокортикоиды могут подавлять потребление воды, вызванное обезвоживанием, а периферически – индуцировать выраженный диурез.

Замена

Любой глюкокортикоид может быть назначен в дозе, обеспечивающей примерно те же глюкокортикоидные эффекты, что и нормальная продукция кортизола; это называется физиологической, замещающей или поддерживающей дозировкой. Это примерно 6–12 мг/м²/день гидрокортизона (м² обозначает площадь поверхности тела (BSA) и является мерой размера тела; площадь поверхности тела среднего мужчины составляет 1,9 м²).

Терапевтическая иммунодепрессия

Глюкокортикоиды вызывают иммуносупрессию, и терапевтическая составляющая этого эффекта заключается главным образом в снижении функции и количества лимфоцитов, включая как B-клетки, так и T-клетки. Основным механизмом этой иммуносупрессии является ингибирование ядерного фактора каппа, усилителя легкой цепи активированных B-клеток (NF κB). NF κB – важнейший фактор транскрипции, участвующий в синтезе многих медиаторов (т.е. цитокинов) и белков (т.е. белков адгезии), способствующих иммунному ответу. Ингибирование этого фактора транскрипции, таким образом, снижает способность иммунной системы к ответу. Однако глюкокортикоиды не только уменьшают пролиферацию T-клеток, но и приводят к другому хорошо известному эффекту – глюкокортикоидоиндуцированному апоптозу. Этот эффект более выражен в незрелых T-клетках, находящихся в тимусе, но также затрагивает и периферические T-клетки. Точный механизм, регулирующий эту чувствительность к глюкокортикоидам, связан с геном Bcl 2. Глюкокортикоиды также подавляют гуморальный иммунитет, вызывая тем самым гуморальный иммунодефицит. Глюкокортикоиды приводят к тому, что B-клетки экспрессируют меньшее количество IL-2 и рецепторов к IL-2. Это уменьшает как экспансию клонов B-клеток, так и синтез антител. Снижение количества IL-2 также приводит к активации меньшего числа T-лимфоцитов. Влияние глюкокортикоидов на экспрессию Fc-рецепторов в иммунных клетках является сложным. Дексаметазон снижает экспрессию FcγRI, стимулированную IFN-γ, в нейтрофилах, в то время как, наоборот, вызывает ее увеличение в моноцитах. Глюкокортикоиды также могут снижать экспрессию Fc-рецепторов в макрофагах, но достоверность данных, подтверждающих эту регуляцию в более ранних исследованиях, была поставлена под сомнение. Эффект экспрессии Fc-рецепторов в макрофагах важен, поскольку он необходим для фагоцитоза опсонизированных клеток. Это обусловлено тем, что Fc-рецепторы связывают антитела, прикрепленные к клеткам, предназначенным для уничтожения макрофагами.

Противовоспалительные

Глюкокортикоиды являются мощными противовоспалительными средствами, независимо от причины воспаления; их основным противовоспалительным механизмом является синтез липокортина 1 (аннексина 1). Липокортин 1 подавляет фосфолипазу А2, тем самым блокируя выработку эйкозаноидов, и ингибирует различные воспалительные процессы лейкоцитов (эпителиальная адгезия, эмиграция, хемотаксис, фагоцитоз, респираторный взрыв и т. д.). Другими словами, глюкокортикоиды не только подавляют иммунный ответ, но и ингибируют два основных продукта воспаления – простагландины и лейкотриены. Они ингибируют синтез простагландинов на уровне фосфолипазы А2, а также на уровне циклооксигеназы/ПГЭ-изомеразы (COX 1 и COX 2), причем последний эффект схож с эффектом НПВС, что усиливает противовоспалительное действие. Кроме того, глюкокортикоиды также подавляют экспрессию циклооксигеназы. Глюкокортикоиды, продаваемые в качестве противовоспалительных препаратов, часто представлены местными формами, такими как назальные спреи при рините или ингаляторы при астме. Эти препараты имеют преимущество, заключающееся в воздействии только на целевую область, что снижает побочные эффекты или потенциальные взаимодействия. В этом случае основными используемыми соединениями являются беклометазон, будезонид, флутиказон, мометазон и циклезонид. При рините применяют спреи. При астме глюкокортикоиды вводят в виде ингаляторов с дозированной подачей или сухих порошковых ингаляторов. В редких случаях симптомы лучевого тиреоидита лечили пероральными глюкокортикоидами.

Гипералдостеронизм

Глюкокортикоиды могут применяться в терапии семейного гиперальдостеронизма 1-го типа. Однако при 2-м типе заболевания они неэффективны.

Сердечная недостаточность

Глюкокортикоиды могут быть использованы в лечении декомпенсированной сердечной недостаточности для повышения чувствительности почек к диуретикам, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью, резистентных к высоким дозам петлевых диуретиков.

Сопротивление

Резистентность к терапевтическому применению глюкокортикоидов может создавать трудности; например, в 25% случаев тяжелой астмы может наблюдаться отсутствие ответа на стероиды. Это может быть обусловлено генетической предрасположенностью, продолжающимся воздействием причины воспаления (например, аллергенов), иммунологическими механизмами, обходящими действие глюкокортикоидов, фармакокинетическими нарушениями (неполным всасыванием или ускоренной экскрецией или метаболизмом), а также вирусными и/или бактериальными респираторными инфекциями.

Отзыв

В дополнение к вышеперечисленным эффектам, применение высоких доз глюкокортикоидов даже в течение нескольких дней начинает вызывать подавление надпочечников пациента, подавляя гормон высвобождения кортикотропина гипоталамуса (CRH), что приводит к снижению выработки адренокортикотропного гормона (ACTH) передней долей гипофиза. При длительном подавлении надпочечники атрофируются (физически уменьшаются в размере) и для восстановления полной функции после прекращения приема экзогенного глюкокортикоида может потребоваться несколько месяцев. В течение этого периода восстановления пациент уязвим к развитию надпочечниковой недостаточности в периоды стресса, например, во время болезни. Хотя подавляющая доза и время, необходимое для восстановления надпочечников, сильно варьируются, разработаны клинические рекомендации для оценки потенциального подавления и восстановления функции надпочечников, чтобы снизить риск для пациента. Вот один пример:

In addition to the effects listed above, use of high dose glucocorticoids for only a few days begins to produce suppression of the patient's adrenal glands suppressing hypothalamic corticotropin releasing hormone (CRH) leading to suppressed production of adrenocorticotropic hormone (ACTH) by the anterior pituitary. With prolonged suppression, the adrenal glands atrophy (physically shrink), and can take months to recover full function after discontinuation of the exogenous glucocorticoid. During this recovery time, the patient is vulnerable to adrenal insufficiency during times of stress, such as illness. While suppressive dose and time for adrenal recovery vary widely, clinical guidelines have been devised to estimate potential adrenal suppression and recovery, to reduce risk to the patient. The following is one example:
If patients have been receiving daily high doses for five days or less, they can be abruptly stopped (or reduced to physiologic replacement if patients are adrenal deficient). Full adrenal recovery can be assumed to occur by a week afterward. If high doses were used for six to 10 days, reduce to replacement dose immediately and taper over four more days. Adrenal recovery can be assumed to occur within two to four weeks of completion of steroids. If high doses were used for 11–30 days, cut immediately to twice replacement, and then by 25% every four days. Stop entirely when dose is less than half of replacement. Full adrenal recovery should occur within one to three months of completion of withdrawal. If high doses were used more than 30 days, cut dose immediately to twice replacement, and reduce by 25% each week until replacement is reached. Then change to oral hydrocortisone or cortisone as a single morning dose, and gradually decrease by 2.5 mg each week. When the morning dose is less than replacement, the return of normal basal adrenal function may be documented by checking 0800 cortisol levels prior to the morning dose; stop drugs when 0800 cortisol is 10 μg/dl. Predicting the time to full adrenal recovery after prolonged suppressive exogenous steroids is difficult; some people may take nearly a year. Flare up of the underlying condition for which steroids are given may require a more gradual taper than outlined above.

Если пациенты получали высокие дозы ежедневно в течение пяти дней или менее, их можно резко отменить (или снизить до физиологической заместительной дозы, если у пациентов имеется дефицит надпочечников). Можно предположить, что полное восстановление надпочечников произойдет в течение недели после этого. Если высокие дозы применялись в течение 6–10 дней, немедленно снизьте дозу до заместительной и постепенно уменьшайте ее в течение еще четырех дней. Восстановление надпочечников можно предположить в течение двух–четырех недель после завершения курса стероидов. Если высокие дозы применялись в течение 11–30 дней, немедленно снизьте дозу до двойной заместительной и затем уменьшайте ее на 25% каждые четыре дня. Прекратите прием препарата, когда доза станет меньше половины заместительной. Полное восстановление надпочечников должно произойти в течение одного–трех месяцев после завершения отмены препарата. Если высокие дозы применялись более 30 дней, немедленно снизьте дозу до двойной заместительной и уменьшайте ее на 25% каждую неделю до достижения заместительной дозы. Затем перейдите на пероральный гидрокортизон или кортизон в виде однократной утренней дозы и постепенно уменьшайте ее на 2,5 мг каждую неделю. Когда утренняя доза станет меньше заместительной, восстановление нормальной базальной функции надпочечников можно подтвердить, измерив уровень кортизола в 8:00 утра перед приемом дозы; прекратите прием лекарств, когда уровень кортизола в 8:00 утра достигнет 10 мкг/дл. Прогнозировать время полного восстановления надпочечников после длительного подавления экзогенными стероидами сложно; некоторым людям может потребоваться почти год. Обострение основного заболевания, для лечения которого применяются стероиды, может потребовать более постепенного снижения дозы, чем описано выше.