Кіріспе
Эпилепсияға қарсы дәрі
Фенитоин (PHT), Dilantin брендімен де сатылады. Дұрыс дозаны анықтау үшін қан деңгейін өлшеуге болады. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне кіреді. Фенитоин жалпы қолданылатын дәрі ретінде қолжетімді. 2020 жылы АҚШ-та 1 миллионнан астам рецепт бойынша тағайындалған 260-шы ең көп тағайындалатын дәрі болды.
Қамаулар
Тоникалық-клоникалық ұстамалар: Күрделі симптомдары бар тоникалық-клоникалық ұстамаларды (психомоторлық ұстамалар) профилактикалық емдеуде негізгі қолданысы бар. Антиконвульсанттық әсерге қол жеткізу үшін 5–10 күндік дозалау режимі қажет болуы мүмкін. Фокалды ұстамалар: Күрделі симптомдары бар фокалды ұстамалардың (психомоторлық және уақытша жақша ұстамалары) дамуына қарсы қорғау үшін негізгі қолданысы бар. Автономды симптомдары бар фокалды ұстамаларды бақылауда да тиімді. Жоғарырақ ұстамалар: Таза жоғарырақ ұстамаларды емдеуде қолданылмайды, себебі ұстамалардың жиілігін арттыру қаупі бар. Дегенмен, біріктірілген жоғарырақ және тоникалық-клоникалық ұстамалар кезінде басқа антиконвульсанттармен бірге қолдануға болады. Хирургия кезіндегі ұстамалар: 2018 жылғы мета-талдау көрсеткендей, ми ісіктері үшін нейрохирургиядан кейінгі алғашқы аптада ұстама қаупін азайту үшін фенитоин немесе фенобарбиталмен ерте антиэпилептикалық емдеу тиімді. Эпилепсиялық статус: Бензодиазепинмен емдеу сәтсіз аяқталған жағдайда, әсер етудің баяу басталуына байланысты қарастырылады. Фенитоин нәрестелерде ұстамаларды емдеу үшін қолданылғанмен, 2023 жылға дейін оның осы жас тобындағы тиімділігі тек бір ғана зерттеуде бағаланды. Салыстыру тобының болмауынан, дәлелдер нақты емес.
Басқа
Жүрек ырғағының бұзылуы: басқа антиаритмиялық дәрілер немесе кардиоверсия сәтсіз болған жағдайда, қарыншалық тахикардияны және атриум тахикардиясының кенеттен туындаған эпизодтарын емдеу үшін қолданылуы мүмкін. Бұл Іb класты антиаритмиялық препарат. Дигоксин уыттануы: Вена ішіне енгізілетін фенитоин препараты – жүрек гликозидтерінің уыттануынан туындаған аритмияны емдеуге арналған басты дәрі. Тригеминальды невралгия: Карбамазепинден кейінгі екінші таңдаулы дәрі.
Ерекше ескертулер
Фенитоиннің терапиялық индексі тар. Оның құрысуға қарсы әсері үшін терапиялық диапазоны 10–20 мкг/мл, ал аритмияға қарсы әсері үшін 10–20 мкг/мл құрайды. Тері жасушаларының өліміне және жергілікті тіндердің зақымдануына байланысты, қажет болмаса, бұлшықетке инъекция жасаудан аулақ болыңыз. Қарлы пациенттерде уыттану белгілері ертерек көрінуі мүмкін. Семіз пациенттерде дозаны есептеу үшін идеалды дене салмағын пайдалану керек. Жүктілік: Ұрықтағы гидантоин синдромы және ұрықтағы қан кету қаупі болғандықтан, жүктілік санаты D. Дегенмен, жүктілік кезінде ұстамаларды бақылау өте маңызды, сондықтан пайдасы қауіптен басым болса, дәрі қолдануды жалғастыруға болады. Жүктілік кезінде плазма көлемінің ұлғаюынан препараттың концентрациясы төмендегендіктен, ұстамаларды бақылаудың жалғыз мүмкіндігі болса, фенитоин дозасын арттыру қажет болуы мүмкін. Бауыр аурулары: ауыз арқылы жүктеме дозасын қолданбаңыз. Тұрақтандыру дозасын азайтуды қарастырыңыз. Бүйрек аурулары: ауыз арқылы жүктеме дозасын қолданбаңыз. Стандартты тұрақтандыру дозасымен бастап, қажеттікке қарай түзетулер жасауға болады. Синустық брадикардия, синоатриалдық блокада, екінші немесе үшінші дәрежелі атриовентрикулярлық блокада, Стоукс-Адамс синдромы, фенитоинге, басқа гидантоиндерге немесе препараттың кез келген құрамына сезімталдық болған пациенттерге интравенозды қолдануға рұқсат етілмейді.
Жанама әсерлер
Жиі кездесетін жанама әсерлерге құлайпаңдық, асқазан ауыруы, тәбеттің жоғалуы, дененің үйлесімділігінің нашарлауы, шаштың күрт өсуі және иегінің ісінуі жатады. Фенитоин қабылдауды күрт тоқтатса, бұл ұстамалардың жиілігінің артуына, соның ішінде стату эпилептикусқа әкелуі мүмкін. Фенитоин шеттік нейропатияның дамуына себеп болатын фактор болып табылады.
Қан
Фолат тағамдарда полиглутамат түрінде кездеседі, кейін ішек конъюгазасы оны моноглутаматтарға түрлендіреді, осыдан кейін жіңішке ішектің алдыңғы бөлігінде (jejunum) сіңіріледі. Фенитоин осы ферментті тежеу арқылы фолат тапшылығын тудырады, нәтижесінде мегалобластикалық анемия дамиды. Басқа да қосымша әсерлерге мыналар жатуы мүмкін: агранулоцитоз, апластикалық анемия, ақ қан клеткаларының санының азаюы және тромбоциттер санының төмендеуі.
Жүктілік
Фенитоин белгілі бір тератогенді зат, себебі фенитоинге ұшыраған балаларда туа біткен кемістіктердің пайда болу қаупі эпилепсиясы жоқ және емделмеген эпилепсиясы бар әйелдерден туған балаларға қарағанда жоғары. Шамамен 6% фенитоинге ұшыраған балаларда туа біткен кемістіктер кездеседі, оларға жүйке түтігінің ақаулары, жүрек ақаулары және бас-бет аномалиялары жатады, соның ішінде кең мұрын көпіршігі, ерін және таңдайдың жарылуы, қалыптыдан кіші бас. Фенитоинді монотерапия ретінде зерттеулер жүргізілмегендіктен, оның IQ-ға әсерін анықтау мүмкін емес, бірақ жүктілік кезінде ананың фенитоин қолдануы тілдік дағдыларының нашарлауымен және моторикалық дамудың тежелуімен байланысты болуы мүмкін. Бұл жағдай "жұмыртқа гидантоині синдромы" деп аталады. Кейбір мамандар политерапиядан аулақ болуды және жүктілік кезінде ең төмен дозаны қолдануды ұсынады, бірақ қазіргі деректер туа біткен кемістіктер қаупіне дозаның әсерін көрсетпейді. Дегенмен, лимфа түйіндерінің патологиялары, соның ішінде қатерлі ісіктер де анықталды.
Ауыз
Фенитоин дәрілік заттарға байланысты қызыл иектің үлкеюімен (иек мүшесінің өсуімен) байланысты, бұл жоғарыда айтылған фолат тапшылығына байланысты болуы мүмкін; шындығында, рандомизацияланған бақыланатын зерттеуден алынған мәліметтер фолий қышқылының қосымшасы фенитоин қабылдаған балаларда қызыл иектің үлкеюін болдырмайтынын көрсетеді. Қызыл иек зақымдануын тудыратын плазмадағы концентрация нақты анықталған жоқ. Әсерлері мыналардан тұрады: зондпен зерттеу кезінде қан кету, қызыл иектің сұйықтығының артуы, тіс эмаліндегі тіс тастарына байланысты қабыну реакциясы, кейбір жағдайларда сүйек тінінің жоғалуымен байланысты, бірақ тістердің түсіп қалмауы.
Тері
Фенитоин қабылдаған адамдарда гипертрихоз, Стивенс-Джонсон синдромы, қызғылт қолғап синдромы, бөртпе, эксфолиативті дерматит, қышу, шаштың артық өсуі және бет пішінінің қалыңдауы байқалуы мүмкін. Фенитоинмен емделу Стивенс-Джонсон синдромы (SJS) және токсикалық эпидермалық некролиз (TEN) сияқты өмірге қауіпті тері реакцияларымен байланысты. Бұл жағдайлар, әсіресе HLA B*1502 аллелі бар пациенттерде жиі кездеседі. Бұл аллель Азияның кең аумақтарында, соның ішінде Оңтүстік Азиялық үндістерде кездесетін пациенттерде дерлік таралған. Фенитоин негізінен CYP2C9 ферменті арқылы белсенді емес түріне метаболизденеді. CYP2C9 генінің вариациялары ферменттік белсенділіктің төмендеуіне алып келеді, бұл фенитоин концентрациясының артуымен және осы артуға байланысты дәрінің уыттылығы туралы хабарлармен байланысты. АҚШ-тың Тамақ және Дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) фенитоин препаратының нұсқауында HLA B*1502 аллелінің карбамазепин қабылдаған пациенттерде SJS немесе TEN даму қаупімен байланысты екенін көрсетеді, сондықтан осы аллельді тасымалдаушы пациенттерде карбамазепинге альтернатива ретінде фенитоиннен бас тартуды қарастыру керек.
Иммундық жүйе
Фенитоин дәрілік шақырылған жегілуді (lupus) тудыруы мүмкін. Фенитоин сондай-ақ IgA тапшылығының қайтымды болуына себеп болады.
Әрекет ету механизмі
Фенитоин, кернеуге тәуелді, кернеуге жабық натрий арналарының блокадасын тудыру арқылы ұстамалардан қорғайды деп саналады. Бұл жоғары жиілікті, қайталама әрекет потенциалдарының тұрақты оқшаулануын бұзады. Бұл, натрийге тәуелді әрекет потенциалдарының амплитудасын тұрақты күйдегі инактивацияны күшейту арқылы төмендету арқылы жүзеге асырылады. Натрий арналары үш негізгі күйде болады: тыныш күй, ашық күй және инактивацияланған күй. Фенитоин натрий арнасының инактивацияланған түріне басымдықпен байланысады. Байланысқан дәрінің инактивацияланған арнадан ажырауына уақыт қажет болғандықтан, арнаның уақытқа тәуелді блокадасы пайда болады. Мембраналық деполяризация және қайталама оқшаулау инактивацияланған арналардың үлесін арттыратындықтан, фенитоин натрийдің инактивацияланған күйге байланысуы кернеуге, қолданылуға және уақытқа тәуелді натрийге тәуелді әрекет потенциалдарының блокадасын тудырады. Әсер етудің негізгі орны – қыртыс, онда ұстама белсенділігінің таралуы тежеледі. Мүмкін, нейрондардан натрийдің шығуын ынталандыру арқылы, фенитоин мембраналық натрий градиентін төмендететін шамадан тыс стимуляция немесе қоршаған ортаның өзгерулерінен туындаған жоғары сезімталдыққа қарсы шекті деңгейді тұрақтандыруға көмектеседі. Бұл синапстардағы тетаникалық әсерден кейінгі потенциацияның төмендеуін де қамтиды, бұл қыртыстық шабуыл ошақтарының жақын орналасқан қыртыстық аймақтарды оқшаулауына жол бермейді. Фенитоин жалпыланған тоникалық-клоникалық ұстамалардың тоникалық фазасына жауапты ми сабасының орталықтарының максималды белсенділігін төмендетеді.
Фармакокинетика
Фенитоиннің шығарылу кинетикасы терапиялық концентрацияларда аралас тәртіпті, сызықтық емес шығарылу қасиеттерін көрсетеді. Фенитоин концентрациясы төмен болғанда бірінші реттік кинетика бойынша, ал жоғары концентрацияларда нөлдік реттік кинетика бойынша шығарылады. Дозаның шамалы ұлғаюы шығарылу қаныққандықтан препарат концентрациясының күрт өсуіне алып келуі мүмкін. Тұрақты концентрацияға жету уақыты көбінесе 2 аптадан асады.
Экономика
Фенитоин жалпы қолданылатын дәрі ретінде қол жетімді. Капсулалар әлі де Германияның Фрайбург қаласындағы Pfizer компаниясының Goedecke еншілес кәсіпорнында шығарылады және олардың үстінде әлі де «Эпанутин» деп жазылған. Pfizer компаниясы Ұлыбританиядағы сату лицензиясын Flynn Pharma компаниясына сатқаннан кейін, «Эпанутин» деп белгіленген 25 мг фенитоин натрийлі капсулалардың 28 даналық қаптамасы 66 пенстен (шамамен $0,88) (шамамен $25,06) дейін өсті. Басқа дозадағы капсулалардың да бағасы осыған ұқсас – 2384%-ға қымбаттады, бұл Ұлыбританияның Ұлттық денсаулық сақтау жүйесіне жылына қосымша (шамамен $68,44 миллион) шығын әкелді. Компаниялар Бәсекелестік және нарықтар органына (CMA) жолданды, ол олардың нарықтағы басымдық жағдайын пайдаланып, «артық және әділетсіз» баға белгілегенін анықтады. CMA өндіруші Pfizer компаниясына рекордтық айыппұл, ал дистрибьютор Flynn Pharma компаниясына айыппұл салды және компанияларға бағаларын төмендетуді бұйырды.
Саудалық атаулар
Фенитоин әлем бойынша көптеген сауда атауларымен сатылады.
Зерттеу
Алдын ала деректер созылмалы тері жаралары бар адамдардағы жараларды жазу процесінде жергілікті фенитоиннің тиімді екенін көрсетеді. Мета-талдау да фенитоиннің түрлі жараларды емдеуде қолданылуын растады. Кейбір клиникалық сынақтар фенитоиннің көптік склероз ауруында нейропротектор ретінде қолданылу мүмкіндігін қарастырды.